西班牙研究者Paz-Ares等報告的Ⅰ期研究顯示，靶向DLL3和CD3的雙特異性抗體Tarlatamab使1/4的晚期小細胞肺癌(SCLC)患者獲得了持久緩解，且逾半數患者實現(xiàn)了疾病控制。(J Clin Oncol. 2023年1月23日在線版)

Notch信號通路調節(jié)SCLC的神經內分泌分化。抑制性DLL3在多達85%的SCLC細胞表面異常表達，但在正常細胞中不表達，這使它成為一個有吸引力的治療靶點。該項多國、開放標簽、劑量遞增Ⅰ期試驗納入至少一種含鉑方案治療后復發(fā)的/難治性SCLC患者，給予Tarlatamab從0.003 mg q14至100 mg q14的劑量遞增方案，治療持續(xù)到疾病惡化或出現(xiàn)不可接受的毒性作用。主要終點為安全性相關結局的綜合評估。次要終點為抗腫瘤活性，包括緩解率、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

在107例復發(fā)/難治性SCLC患者中，劑量探索組73例(0.003~100 mg)，劑量擴展組34例(100 mg)。患者既往治療線數中位值為2，其中49.5%的患者接受過PD-1/L1抑制劑。

客觀緩解率為23.4%，包括2例完全緩解和23例部分緩解。中位緩解時間為12.3個月(95%CI 6.6~14.9個月)，疾病控制率(DCR)為51.4%(95%CI 41.5%~61.2%)。中位PFS為3.7個月(95%CI 2.1~5.4個月)，中位OS為13.2個月(95%CI 10.5個月~未到達)。39例患者的腫瘤縮減至少30%。最長的緩解持續(xù)時間為14.9個月。

安全性分析顯示，97例(90.7%)至少有1例次治療相關不良事件(TRAE)，33例(30.8%)患者有≥3級TRAE，包括1例致命性肺炎。56例(52%)出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征(CRS)，其中1例為3級。最大耐受劑量未達到。

Fox Chase癌癥中心的Borghae也參與了該研究，他表示：該研究結果為后續(xù)研究的開展提供了基礎。雖然這種藥物確實存在一些嚴重的不良事件，需要仔細考慮并與患者討論其應用，但從抗瘤活性的角度來看，緩解及其持久性仍令人鼓舞。不過，現(xiàn)在還是初步的生物標志物分析數據，無法知道該藥物的活性是否局限于表達DLL3的腫瘤患者或更大范圍的SCLC患者群體。

(編譯 付博雄)