美國(guó)希望之城綜合癌癥中心Fakih等報(bào)告的一項(xiàng)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，Ⅱ期推薦劑量(RP2D)的瑞戈非尼、伊匹單抗和納武利尤單抗(RIN)在無(wú)肝轉(zhuǎn)移的微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS)晚期結(jié)直腸癌患者中表現(xiàn)出令人感興趣的臨床活性。這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)該在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。(JAMA Oncol. 2023年3月9日在線版)

目前需要確定MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的聯(lián)合免疫治療的活性。該研究的目的是確定RIN的RP2D，并評(píng)估其在MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌擴(kuò)展隊(duì)列中的活性。

該項(xiàng)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)為單中心3+3劑量遞減研究，有效性擴(kuò)展隊(duì)列采納RP2D。在確定RP2D后，對(duì)該研究進(jìn)行了一些改良，以探索瑞戈非尼劑量?jī)?yōu)化策略，以減輕皮膚相關(guān)的毒性作用。研究入組時(shí)間為2020年5月12日至2022年1月21日。試驗(yàn)是在一個(gè)學(xué)術(shù)中心進(jìn)行的;共納入39例MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，這些患者在標(biāo)準(zhǔn)化療后進(jìn)展，且之前未接受瑞格非尼或抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1治療。

患者每日接受瑞戈非尼治療，共21天，每4周一次;固定劑量伊匹單抗，1 mg/kg，靜脈給藥，每6周一次;固定劑量納武利尤單抗，240 mg靜脈給藥，每2周一次?；颊呓邮苤委熤敝良膊∵M(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)或完成2年的治療。主要終點(diǎn)為RP2D的確定。次要終點(diǎn)為根據(jù)RP2D水平的實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的安全性和總緩解率(ORR)。

結(jié)果共納入39例患者，女性23例(59.0%)，中位年齡54歲(25~75歲)，黑人3例(7.7%)，白人26例(66.7%)。前9例患者在RIN起始劑量時(shí)未發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性作用，瑞戈非尼劑量為80 mg/d。不需要降低劑量。該劑量被認(rèn)定為RP2D。另外20例患者被納入這一水平。

RP2D隊(duì)列的ORR、中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)分別為27.6%、4個(gè)月(IQR：2~9個(gè)月)和20個(gè)月(IQR：7個(gè)月~不可估計(jì))。對(duì)于未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的22例患者，ORR、PFS、OS分別為36.4%、5個(gè)月(IQR：2~11個(gè)月)、大于22個(gè)月。第1周期瑞戈非尼在40 mg/d和第2周期及以上80 mg/d的劑量?jī)?yōu)化隊(duì)列與較低的皮膚和免疫毒性作用相關(guān)，但10例患者中有5例的活性有限，病情穩(wěn)定是最佳反應(yīng)。

(編譯 王城)