美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會上，AEGEAN研究作為首個公布結(jié)果的“新輔助免疫+手術(shù)+輔助免疫”治療模式的Ⅲ期研究進(jìn)行了報(bào)告，研究針對Ⅱ~ⅢB期手術(shù)可切除NSCLC患者，采用術(shù)前4個療程新輔助免疫及術(shù)后12個療程輔助免疫治療方案，為圍術(shù)期免疫治療提供新的思路。

AEGEAN 研究(NCT03800134)是一項(xiàng)國際多中心隨機(jī)對照雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評估無EGFR及ALK突變可切除 ⅡA~ⅢB(N2)期NSCLC患者使用度伐利尤單抗進(jìn)行“新輔助免疫治療+手術(shù)切除+術(shù)后輔助免疫治療”方案的療效與安全性。

研究共納入802例患者，1∶1隨機(jī)分配至試驗(yàn)組和對照組(試驗(yàn)組：新輔助治療度伐利尤單抗1500 mg+含鉑雙藥化療Q3W，持續(xù)4療程，輔助治療度伐利尤單抗1500 mg Q4W，持續(xù)12療程;對照組：新輔助治療安慰劑+化療，輔助治療安慰劑)。分層因素為疾病分期和PD-L1表達(dá)情況，研究主要終點(diǎn)為 pCR 及 EFS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)為 MPR、OS、DFS、安全性和生活質(zhì)量。

在首次計(jì)劃的EFS中期分析中，中位隨訪時間為11.7個月，數(shù)據(jù)截至2022年11月10日。試驗(yàn)組和對照組mITT人群分別入組366例和374例患者，最短隨訪時間為6.7個月。

在新輔助治療階段，試驗(yàn)組和對照組分別有100%和99.2%的患者接受治療，其中完成4周期化療的患者分別為84.7%和87.2%，完成4周期度伐利尤單抗/安慰劑的患者分別為86.9%和88.5%;在手術(shù)治療階段，進(jìn)行手術(shù)的患者分別為80.6%和80.7%，其中完成手術(shù)的患者分別為77.6%和76.7%，這其中R0切除率分別為94.7%和91.3%;在輔助治療階段，進(jìn)行度伐利尤單抗/安慰劑治療的患者分別為65.8%和63.4%，其中完成治療的患者分別為24%和21.1%，停止治療的患者分別為18.6%和18.7%，數(shù)據(jù)截止時仍接受治療的患者分別為23.2%和23.5%。

研究的主要研究終點(diǎn)，BICR評估的EFS成熟度為31.9%。試驗(yàn)組和對照組的中位EFS分別為NR和25.9個月(HR=0.68，95%CI 0.53~0.88，P=0.0039)。此外，各亞組EFS結(jié)果也均顯示出試驗(yàn)組的治療獲益趨勢。值得注意的是，不論基線PD-L1 表達(dá)水平如何，均能觀察到EFS獲益。新輔助不同鉑類化療并不影響EFS獲益。

試驗(yàn)組和對照組的pCR率分別為17.2%和4.3%，差異值為13%(95%CI 8.7%~17.6%，P=0.000036);MPR率分別為33.3%和12.3%，差異值為21%(95%CI 15.1%~26.9%，P=0.000002)。而且各亞組pCR均有獲益。

安全性方面，試驗(yàn)組和對照組分別納入至少接受1周期研究藥物的ITT人群400例和399例患者，試驗(yàn)組與對照組所有AE的發(fā)生率分別為96.5%和94.7%，其中3級和4級AE發(fā)生率分別為42.3%和43.4%。與治療相關(guān)的AE發(fā)生率分別為86.5%和80.7%，其中3級和4級AE的發(fā)生率分別占32.3%和33.1%。與免疫相關(guān)AE發(fā)生率分別為23.5%和9.8%，其中3級和4級AE的發(fā)生率分別為4%和2.5%。兩組之間常見AE發(fā)生率相似，與既往已知AE譜一致。

與單獨(dú)使用新輔助化療相比，圍手術(shù)期度伐利尤單抗+新輔助化療顯著改善了可切除 NSCLC 患者的 pCR 和 EFS;pCR率差異值為13% (95%CI 8.7%~17.6%)，在預(yù)定義的各亞組中，均一致獲得pCR和EFS改善;圍手術(shù)期度伐利尤單抗+新輔助化療的安全性可控，與度伐利尤單抗和化療的已知安全性一致。

研究解讀

AEGEAN研究是第一個公布圍手術(shù)期免疫治療+新輔助化療具有顯著臨床獲益的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果提示圍手術(shù)期度伐利尤單抗+新輔助化療是可切除NSCLC患者的潛在新療法。

AEGEAN研究作為首個取得陽性結(jié)果的新輔助免疫+化療，手術(shù)之后輔助免疫的Ⅲ期研究，證實(shí)了這種“夾心式”的治療方式帶來的生存獲益，進(jìn)一步地確定了新輔助免疫和輔助免疫帶來的獲益，該治療方式安全可控，有望為驅(qū)動基因陰性患者帶來生存獲益。

AEGEAN研究入組Ⅲ期N2 NSCLC患者占比接近50%，N2 NSCLC淋巴結(jié)已轉(zhuǎn)移到同側(cè)縱隔和/或隆突下淋巴結(jié)，最終仍然取得高切除率和良好EFS療效，證明AEGEAN作為新輔助+輔助治療方案對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有很好控制效果。盡管N2患者占比高，研究中pCR也獲得顯著提高，說明AEGEAN方案在病理緩解層面上也具有不錯的效果。

在PD-L1亞組分層分析中，觀察到PD-L1表達(dá)越高，EFS獲益越明顯，PD-L1能否作為NSCLC圍術(shù)期研究標(biāo)志物值得探討。AEGEAN研究雙終點(diǎn)的成功為度伐利尤單抗在圍術(shù)期治療的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，這一治療模式或會改變可切除NSCLC患者的臨床實(shí)踐格局。 (編譯 崔益新)