中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授等報(bào)告最新研究成果顯示，聯(lián)合PD-L1表達(dá)和免疫浸潤水平的腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)綜合分型模型可有效預(yù)測晚期NSCLC患者免疫治療聯(lián)合化療的療效。這是首個在Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中證明PD-L1高表達(dá)且免疫浸潤高的晚期NSCLC患者是免疫治療優(yōu)勢人群的研究。(J Thorac Oncol. 2023年3月20日在線版)

免疫治療聯(lián)合化療已成為晚期NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，目前免疫治療優(yōu)勢人群仍不清楚，現(xiàn)有的TMB和PD-L1等標(biāo)志物預(yù)測價值有限，迫切需要尋找更有效的生物標(biāo)志物來篩選獲益人群。腫瘤微環(huán)境對適應(yīng)性免疫抵抗的產(chǎn)生有重要作用，結(jié)合腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)和免疫浸潤水平的腫瘤免疫微環(huán)境分型值得在大樣本隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中探討證實(shí)，既往研究缺少化療隊(duì)列作為對照，尚不清楚TIME分類模型是免疫治療預(yù)測指標(biāo)還是預(yù)后指標(biāo)，大都基于免疫組化染色缺少RNA測序數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

張力教授團(tuán)隊(duì)利用研究團(tuán)隊(duì)牽頭開展的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)——ORIENT-11研究數(shù)據(jù)，全面評估了晚期NSCLC患者TIME分類模型與免疫治療聯(lián)合化療的生存獲益的關(guān)系。

結(jié)果顯示，在反映腫瘤免疫浸潤的所有變量中，預(yù)測價值最高的生物標(biāo)志物是通過ESTIMATE的方法計(jì)算的免疫評分，通過xCell或quanTIseq等算法得出的TIL和CD8+T細(xì)胞豐度對免疫治療的療效也具有一定的預(yù)測價值。對于反映PD-L1表達(dá)的變量，mRNA比TPS有更高的預(yù)測價值。該研究選擇ESTIMATE算得的免疫評分和PD-L1 mRNA這兩個指標(biāo)構(gòu)建TIME分類模型，并按照中位數(shù)來劃分高低表達(dá)。

在85例PD-L1 mRNA表達(dá)較高的患者中，62例(72.9%)患者同時具有較高的腫瘤免疫浸潤。此外， PD-L1 mRNA表達(dá)與免疫評分顯著相關(guān)(Rs=0.53，P<0.001)。

在TIME的四個亞型中分別比較聯(lián)合治療和化療，只有在亞型Ⅱ中(具有高免疫評分和高PD-L1 mRNA表達(dá))，PFS(HR=0.12，95%CI 0.06~0.25，P<0.001)和OS(HR=0.27，95%CI 0.13~0.55，P<0.001)的改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在聯(lián)合治療組中，亞型Ⅱ的生存時間要長得多，中位PFS跟OS均未達(dá)到。其他三個亞型的PFS則非常接近(亞型Ⅰ：7.1個月;亞型Ⅲ：7.1個月;亞型Ⅳ：7.1個月)，而亞型Ⅲ和Ⅳ的中位OS相較于亞型Ⅰ略長(亞型Ⅰ：14.6個月;亞型Ⅲ：24.5個月;亞型Ⅳ：18.4個月)。在化療組中，TIME各個亞型在PFS或OS均無顯著差異。

該研究表明，PD-L1高表達(dá)且免疫浸潤水平高的晚期NSCLC患者可以從抗PD-1免疫治療聯(lián)合化療的一線治療中獲得更好的生存獲益。對于缺乏PD-L1表達(dá)或低免疫浸潤的患者，綜合考慮免疫治療相關(guān)毒性及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，化療可能是更好的治療選擇。PD-L1表達(dá)聯(lián)合免疫浸潤的TIME分類模型有助于實(shí)現(xiàn)晚期肺癌的精準(zhǔn)治療，值得在未來研究中進(jìn)一步探索驗(yàn)證。 (編譯 崔益新)