英國(guó) Francis Crick 研究所Hill等報(bào)告的研究顯示，PM2.5沒(méi)有在肺細(xì)胞中誘發(fā)新的促癌突變，而是促進(jìn)大量巨噬細(xì)胞進(jìn)入肺組織，釋放IL-1β創(chuàng)造炎性環(huán)境，讓肺部原本存在的攜帶致癌突變(EGFR或KRAS)的正常肺細(xì)胞惡變，研究揭示了PM2.5驅(qū)動(dòng)肺癌的機(jī)制。( Nature. 2023; 616: 159-167)

研究者分析了英國(guó)、加拿大、中國(guó)和韓國(guó)32 957例肺癌患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)僅3年的高PM2.5暴露可能就足以使EGFR突變驅(qū)動(dòng)的肺癌發(fā)生，或許一定程度上也解釋了為何中國(guó)肺癌患者EGFR突變攜帶率較高。

世界衛(wèi)生組織在2021年發(fā)布的報(bào)告顯示，空氣污染每年造成700萬(wàn)人死亡，其中99%的人生活在空氣質(zhì)量較差(年平均污染物超過(guò)5μg/m3)的地區(qū)，空氣污染對(duì)人類的健康有重大威脅。雖然已有很多研究發(fā)現(xiàn)PM2.5與患心臟病或肺癌等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加發(fā)生有關(guān)，但學(xué)界對(duì)空氣污染導(dǎo)致肺癌具體機(jī)制還缺乏清晰的認(rèn)知。

近年的研究數(shù)據(jù)表明，許多致癌物不會(huì)在腫瘤中留下可檢測(cè)的DNA突變特征，且在從不吸煙的肺癌患者(LCINS)腫瘤中，也未發(fā)現(xiàn)外源性致癌基因突變。研究者在分析TRACERx 421隊(duì)列中的肺腺癌基因組后發(fā)現(xiàn)，在7%~12%的吸煙者肺癌患者的腫瘤中也未找到吸煙相關(guān)的致癌突變特征。

于是研究者提出一個(gè)假設(shè)：空氣污染物可能促進(jìn)肺組織微環(huán)境的炎癥變化，使預(yù)先存在的突變克隆增殖，進(jìn)而引發(fā)癌癥。

研究者選擇研究由EGFR突變驅(qū)動(dòng)的肺癌與空氣污染之間的關(guān)系。EGFR突變?cè)趶牟晃鼰煹?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41102.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">肺癌患者中流行率很高，遠(yuǎn)高于吸煙的肺癌患者?；蛟S就是空氣污染改變了肺組織的微環(huán)境，促進(jìn)了EGFR突變驅(qū)動(dòng)肺癌的發(fā)生。

研究者分析了英國(guó)、加拿大、韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣肺癌患者基因組數(shù)據(jù)和當(dāng)?shù)豍M2.5數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與低暴露(<6.77μg/m3)相比，高暴露(>7.27μg/m3)3年后，EGFR驅(qū)動(dòng)的肺癌病例的頻率明顯更高(40% vs 73%，P=0.03)。

研究者分析了英國(guó)生物庫(kù)中407 509名受試者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PM2.5水平與肺癌總體發(fā)病率有關(guān)(HR=1.08，P≤0.001)。提示空氣污染對(duì)肺癌的驅(qū)動(dòng)作用不限于EGFR驅(qū)動(dòng)的肺癌。

研究者認(rèn)為，EGFR驅(qū)動(dòng)的肺癌發(fā)病率與PM2.5暴露水平之間存在關(guān)聯(lián)，且3年的空氣污染暴露足以讓這種關(guān)聯(lián)顯現(xiàn)出來(lái)。

研究團(tuán)隊(duì)讓肺部表達(dá)EGFR L858R的肺腺癌小鼠模型，分別暴露于PBS、5μg和50μg的細(xì)顆粒物，發(fā)現(xiàn)與PBS對(duì)照組相比，露于5μg和50μg細(xì)顆粒物的小鼠肺部腫瘤負(fù)擔(dān)更大，且呈現(xiàn)出劑量依賴性。

將EGFR L858R的表達(dá)限制在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(AT2)內(nèi)，細(xì)顆粒物也增加了腫瘤的負(fù)擔(dān)。即使在EGFR L858R誘導(dǎo)表達(dá)之前暴露于細(xì)顆粒物也會(huì)增加肺部腫瘤負(fù)擔(dān)。在KRAS G12D肺癌小鼠模型中，暴露于細(xì)顆粒物也會(huì)增加肺部腫瘤負(fù)擔(dān)。這些數(shù)據(jù)表明，在致癌的KRAS和EGFR小鼠模型中，無(wú)論在致癌基因表達(dá)之前還是表達(dá)之后暴露于細(xì)顆粒物，均可促進(jìn)肺部腫瘤的進(jìn)展。細(xì)顆粒物促癌確實(shí)不是通過(guò)增加突變實(shí)現(xiàn)的，而是依賴于免疫系統(tǒng)，一旦小鼠免疫缺陷，細(xì)顆粒物就沒(méi)有促癌作用。

研究者發(fā)現(xiàn)，在細(xì)顆粒物的刺激下，巨噬細(xì)胞會(huì)釋放IL-1β，IL-1β信號(hào)是促進(jìn)細(xì)顆粒物介導(dǎo)EGFR驅(qū)動(dòng)的肺癌所必需的，用抗IL-1β抗體阻斷這一過(guò)程，可抑制細(xì)顆粒物的促癌作用。

基于肺組織的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)與AT2處于祖細(xì)胞(成體干細(xì)胞)狀態(tài)和巨噬細(xì)胞招募有關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)。回顧性分析一個(gè)人體研究的數(shù)據(jù)后，研究者發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象。亦即EGFR L858R AT2細(xì)胞在暴露于細(xì)顆粒物后，會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)錄重編程，進(jìn)入有侵略性的祖細(xì)胞狀態(tài)。不過(guò)，只有在EGFR L858R和細(xì)顆粒物同時(shí)存在的情況下，AT2才能進(jìn)入祖細(xì)胞狀態(tài)。

結(jié)合前面巨噬細(xì)胞的研究數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)復(fù)原了細(xì)顆粒物誘發(fā)肺癌的全過(guò)程：在細(xì)顆粒物的刺激下，肺上皮細(xì)胞會(huì)招募巨噬細(xì)胞進(jìn)入肺部，細(xì)顆粒物又刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-1β，導(dǎo)致EGFR L858R AT2重編程，進(jìn)入祖細(xì)胞狀態(tài)，成為啟動(dòng)肺癌的種子。

可見(jiàn)，攜帶EGFR或KRAS突變的人，若生活在空氣污染嚴(yán)重的地區(qū)，就有危險(xiǎn)了。研究團(tuán)隊(duì)分析了不同隊(duì)列的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，在一個(gè)有295例健康肺組織樣本的隊(duì)列中，發(fā)現(xiàn)54例(18%)攜帶有EGFR驅(qū)動(dòng)突變;在81個(gè)健康肺組織樣本中，發(fā)現(xiàn)43個(gè)(53%)攜帶有KRAS驅(qū)動(dòng)突變。在每554 500個(gè)健康肺細(xì)胞中才有1個(gè)攜帶致癌性EGFR突變的細(xì)胞。年齡與突變數(shù)間存在顯著相關(guān)性。

該研究再次證實(shí)了空氣污染與肺癌之間存在因果關(guān)系，還揭示了背后的機(jī)制，讓學(xué)界對(duì)空氣污染促肺癌有了更深入的了解。

(編譯 崔益新)