意大利Bambino Gesù兒童醫(yī)院Del Bufalo等報(bào)告，第三代GD2-CAR T細(xì)胞(GD2-CART01)治療高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒是安全且可行的?；颊叱霈F(xiàn)了治療相關(guān)的毒性作用。GD2-CART01可能具有持續(xù)的抗腫瘤活性。(N Engl J Med. 2023; 388: 1284-1295, 1328-1331.)

針對腫瘤細(xì)胞表達(dá)的二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GD2的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤，CAR T細(xì)胞免疫療法可能是患者可選的治療方案。為了檢測自體第三代GD2-CAR T細(xì)胞(GD2-CART01)療法的初步應(yīng)用情況，該項(xiàng)學(xué)術(shù)探究性的Ⅰ~Ⅱ期臨床試驗(yàn)于2018年1月至2021年10月納入27例多線治療失敗的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒接受GD2-CART01治療。

患者的平均年齡為6.7歲(1~25歲)，67%為男性。26%的患者攜帶MYCN擴(kuò)增;既往治療的中位線數(shù)是3(1~6);登記時(shí)，12例為難治性疾病，14例為復(fù)發(fā)性疾病，1例在一線治療結(jié)束時(shí)完全緩解。

結(jié)果顯示，未見GD2-CART01制備失敗。Ⅰ期部分探究了三個(gè)劑量水平(3×106個(gè)/kg、6×106個(gè)/kg和10×106個(gè)/kg，CAR陽性T細(xì)胞)，未見劑量限制性毒性。Ⅱ期部分的推薦劑量為10×106個(gè)/kg。

27例患者中20例(74%)發(fā)生了細(xì)胞因子釋放綜合征，其中19例(95%)為輕度。1例的自殺基因被激活，GD2-CART01被快速清除。輸注后30個(gè)月內(nèi)，26例患者靶向GD2的CAR T細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增，且在外周血中可檢出(中位持續(xù)時(shí)間為3個(gè)月)。17例在治療后獲得緩解，總緩解率為63%，其中9例為完全緩解，8例為部分緩解。推薦劑量治療時(shí)，3年總生存率和無事件生存率分別為60%和36%。

評(píng)論者表示：輸注的CAR T細(xì)胞含有一種“自殺基因”作為安全開關(guān)，當(dāng)需要這種開關(guān)時(shí)，給予針對性藥物會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的快速消除。因?yàn)樗谢颊咴谥委熐岸急磉_(dá)GD2，所以抗原丟失或突變或?yàn)橐环N潛在的耐藥機(jī)制，而患者腫瘤維持免疫抑制環(huán)境的程度以及這是否會(huì)影響自體GD2-CART01的療效則尚不清楚。

了解無應(yīng)答患者的耐藥機(jī)制，可為未來臨床試驗(yàn)中聯(lián)合治療的合理化設(shè)計(jì)及試驗(yàn)本身的量身定制奠定基礎(chǔ)。

(編譯 王博宇)