奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)Prager等報(bào)告的SUNLIGHT研究評(píng)估了FTD/TPI+貝伐珠單抗對(duì)比Trifluridine-Tipiracil(FTD/TPI)治療，用于難治性mCRC患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，F(xiàn)TD/TPI+貝伐珠單抗可顯著延長總生存，中位總生存10.8個(gè)月，且無論患者的基因突變狀態(tài)如何、腫瘤位于左側(cè)/右側(cè)，及患者既往是否接受過貝伐珠單抗治療。該聯(lián)合方案有望成為難治性mCRC患者的有效治療選擇。[N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1657-1667.]

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者在一線和二線通常接受以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療(包括奧沙利鉑和伊立替康)、以血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)為基礎(chǔ)的治療(主要是貝伐珠單抗)和表皮生長因子受體(EGFR)靶向治療。疾病進(jìn)展的難治性mCRC患者三線和四線治療方案包括重新引入化療藥物如奧沙利鉑、RAS野生型患者再挑戰(zhàn)抗EGFR靶向治療等，多數(shù)患者會(huì)接受瑞戈非尼或曲氟尿苷替匹嘧啶(FTD/TPI)治療。

基于Ⅲ期RECOURSE研究的結(jié)果，F(xiàn)TD/TPI已獲批三線治療難治性mCRC。該研究表明，無論RAS突變狀態(tài)如何，F(xiàn)TD/TPI較安慰劑可顯著改善患者的OS，且安全性良好。在一線、二線治療疾病進(jìn)展后繼續(xù)抑制血管生成可能是治療mCRC的有效策略。已有研究表明，疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用貝伐珠單抗可以顯示出臨床活性。因此，F(xiàn)TD/TPI+貝伐珠單抗可能會(huì)產(chǎn)生有意義的臨床獲益。

多項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)研究結(jié)果顯示，F(xiàn)TD/TPI +貝伐珠單抗聯(lián)合治療可改善OS。因此，Ⅲ期SUNLIGHT研究評(píng)估了FTD/TPI+貝伐珠單抗與FTD/TPI單藥治療難治性mCRC患者的療效和安全性。

研究納入13個(gè)國家、87個(gè)中心的659例既往接受過不超過2種化療方案治療的晚期CRC成人患者，按1∶1隨機(jī)分配分別接受FTD/TPI +貝伐珠單抗(聯(lián)合組)或FTD/TPI單藥治療，最終每組246例患者。主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期(PFS)和安全性，包括ECOG PS評(píng)分從0/1分惡化至≥2分(評(píng)分范圍為0~5分)的時(shí)間。

聯(lián)合組中位總生存為10.8個(gè)月，F(xiàn)TD/TPI單藥組為7.5個(gè)月(HR=0.61，P<0.001)。聯(lián)合組6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別為77%和61%，F(xiàn)TD/TPI單藥組為43%和30%。

聯(lián)合組mPFS為5.6個(gè)月，F(xiàn)TD/TPI單藥組為2.4個(gè)月(HR=0.44，P<0.001)。聯(lián)合組6個(gè)月和12個(gè)月PFS率分別為43%和16%，F(xiàn)TD/TPI單藥組為16%和1%。在所有亞組中均觀察到FTD/TPI+貝伐珠單抗聯(lián)合治療在改善OS、PFS方面的生存獲益。

兩組中最常見的不良事件是中性粒細(xì)胞減少癥、惡心和貧血。沒有治療相關(guān)的死亡事件報(bào)告。

ECOG PS評(píng)分從0/1分惡化至≥2分的中位時(shí)間，F(xiàn)TD/TPI+貝伐珠單抗聯(lián)合組為9.3個(gè)月，F(xiàn)TD/TPI單藥組為6.3個(gè)月(HR=0.54)。

研究解讀

該研究顯示，針對(duì)難治性mCRC患者，與FTD/TPI單藥治療相比，F(xiàn)TD/TPI+貝伐珠單抗聯(lián)合治療顯著延長患者OS和PFS，且有更好的疾病控制效果。在所有亞組中均觀察到聯(lián)合治療的生存獲益，包括那些存在預(yù)后不良因素的亞組患者。不論患者的年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量或RAS突變狀態(tài)如何，均可觀察到聯(lián)合治療的生存獲益。這一發(fā)現(xiàn)表明，F(xiàn)TD/TPI+貝伐珠單抗是所有臨床相關(guān)亞組的可選方案。此外，無論患者既往是否接受過貝伐珠單抗治療，均觀察到了臨床獲益，這一發(fā)現(xiàn)為支持在疾病進(jìn)展后繼續(xù)抗血管生成治療提供了新的依據(jù)，并提示在三線或更后線治療中加用貝伐珠單抗可能會(huì)延長那些既往接受過多線/多種治療的患者的生存期。

該研究表明，F(xiàn)TD/TPI+貝伐珠單抗聯(lián)合治療方案的療效優(yōu)于現(xiàn)有已證實(shí)的療法。該研究中69%的患者存在RAS基因突變，這一比例高于一般報(bào)道的mCRC患者人群。該研究中觀察到的OS獲益幅度大于其他基于貝伐珠單抗的聯(lián)合治療試驗(yàn)，包括一線治療的試驗(yàn)。在難治性mCRC患者中，F(xiàn)TD/TPI+貝伐珠單抗獲得的這些結(jié)果令人鼓舞。

在FTD/TPI基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗，并未增加嚴(yán)重不良事件或?qū)е轮委熃K止的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。與FTD/TPI單藥組患者相比，聯(lián)合治療組患者的ECOG PS評(píng)分從0/1分惡化至≥2分的時(shí)間更長，這一發(fā)現(xiàn)具有重要意義，因?yàn)檠娱L患者體力狀況的維持時(shí)間和控制癥狀，可能有助于患者保持身體功能，從而能夠更好地從后續(xù)治療中獲益。

在大多數(shù)預(yù)設(shè)的患者亞組中，F(xiàn)TD/TPI+貝伐珠單抗顯示出優(yōu)于FTD/TPI單藥治療的生存結(jié)局。FTD/TPI+貝伐珠單抗治療的安全性符合預(yù)期，且聯(lián)合治療組患者的體力狀態(tài)維持時(shí)間長于FTD/TPI單藥治療組患者。研究表明，無論患者的基因突變狀態(tài)如何、腫瘤位于左側(cè)/右側(cè)，以及患者既往是否接受過貝伐珠單抗治療，F(xiàn)TD/TPI+貝伐珠單抗是難治性mCRC患者的有效治療方案。

(編譯 張楠)