美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Park等研究發(fā)現(xiàn)，某些腸道菌群可下調(diào)樹(shù)突狀細(xì)胞的PD-L2及T細(xì)胞上的RGMb表達(dá)水平，從而解除PD-L2/RGMb通路介導(dǎo)的T細(xì)胞抗腫瘤活性抑制，通過(guò)補(bǔ)充腸道菌群，或可使用抗體藥物治療阻斷PD-L2與RGMb之間的聯(lián)系，增強(qiáng)小鼠對(duì)PD-L1/PD-1免疫治療的反應(yīng)。(Nature. 2023; 617: 377-385.)

與PD-L1一樣，PD-L2屬于免疫共抑制分子家族，主要在抗原呈遞細(xì)胞(如樹(shù)突狀細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)及腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，是PD-1配體之一。當(dāng)PD-L1或PD-L2與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合時(shí)，可抑制T細(xì)胞的活化，降低免疫應(yīng)答反應(yīng)。

近年來(lái)，針對(duì)PD-L1/PD-1相互作用的腫瘤免疫療法在治療各種類型腫瘤中取得顯著成功，靶向PD-L2的治療潛力也在探索中。

該研究中，研究者先證實(shí)，健康人類或小鼠腸道菌群的存在，能增強(qiáng)抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體免疫治療對(duì)結(jié)直腸癌小鼠(MC38)的抗腫瘤效果，促進(jìn)CD8+和CD4+T細(xì)胞對(duì)腫瘤的靶向攻擊，并提高T細(xì)胞的效能。

為了弄清腸菌在免疫細(xì)胞與腫瘤抗戰(zhàn)的過(guò)程中發(fā)揮的作用，研究者對(duì)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)狀況進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可調(diào)節(jié)部分細(xì)胞上的PD-L2表達(dá)水平。與腸菌被抗生素處理干凈的小鼠相比，定植有健康人類腸菌的結(jié)直腸癌小鼠腸道和腫瘤引流淋巴結(jié)中的PD-L2水平降低。

研究者推測(cè)，腸菌很可能通過(guò)減少腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L2，來(lái)與抗PD-L1抗體免疫治療協(xié)同作戰(zhàn)。糞菌移植實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，抗PD-1抗體治療無(wú)效的黑色素瘤患者，其糞便被移植給結(jié)直腸癌小鼠后，與單一的抗PD-L1抗體治療相比，抗PD-L1抗體和抗PD-L2抗體聯(lián)合治療顯著改善了小鼠的抗腫瘤免疫反應(yīng)，小鼠總存活率提高。而定植有完全緩解的患者糞便的小鼠，憑借著腸菌的庇護(hù)，只需要抗PD-L1抗體的治療即可，無(wú)需抗PD-L2抗體治療。

研究者發(fā)現(xiàn)這種發(fā)揮庇護(hù)作用的腸菌為Coprobacillus cateniformis(C. cateniformis)。通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞上的PD-L2表達(dá)，C. cateniformis在促進(jìn)抗腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。若腸菌缺乏的小鼠在服用C. cateniformis的同時(shí)，接受抗PD-L1抗體治療，療效堪比聯(lián)合治療。當(dāng)然，C. cateniformis的抗腫瘤效果還得依賴于PD-L2的存在。

研究者發(fā)現(xiàn)，同時(shí)使用藥物阻斷PD-L1和PD-L2，比單獨(dú)阻斷PD-1有更好的抗腫瘤反應(yīng)，提示除了與PD-1合作，PD-L2還有其他途徑調(diào)節(jié)腫瘤免疫。研究者發(fā)現(xiàn)，阻斷PD-L2與RGMb的聯(lián)系，可促進(jìn)PD-1治療或抗PD-L1治療的反應(yīng)。

對(duì)于腸菌缺乏的患癌小鼠，與單獨(dú)接受抗PD-L1抗體治療相比，不管聯(lián)合使用抗PD-L2抗體，還是聯(lián)合抗RGMb抗體，均可抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠存活期。擁有健康人類腸菌的患癌小鼠，聯(lián)合治療與單一抗PD-L1抗體治療效果相差不大。

研究者發(fā)現(xiàn)，健康腸菌不僅讓樹(shù)突狀細(xì)胞少表達(dá)PD-L2，還讓免疫細(xì)胞少表達(dá)RGMb。與擁有腸菌的小鼠相比，腸菌缺失的小鼠其腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞中Rgmb轉(zhuǎn)錄水平高6.1倍，在其他免疫細(xì)胞亞群中的表達(dá)差異不顯著。

在小鼠身上做糞菌移植的結(jié)果顯示，與達(dá)到完全緩解者相比，在對(duì)癌癥免疫療法反應(yīng)不佳者腸道內(nèi)缺少像C. cateniformis這樣的菌群，其打入敵人內(nèi)部的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞上RGMb水平更高，從而導(dǎo)致其介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)較弱。

以上結(jié)果提示，RGMb或?yàn)橐粋€(gè)全新的治療靶點(diǎn)，小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，抗RGMb抗體治療可增加腫瘤中CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量，提高CD8+T細(xì)胞與Treg細(xì)胞比值，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫效應(yīng)。敲除T細(xì)胞中的RGMb也可改善抗PD-L1抗體治療療效，提高T細(xì)胞中的IFNγ、IL-2、TNF表達(dá)水平。

該研究提示，靶向PD-L2/RGMb通路可作為潛在的有效策略，來(lái)治療對(duì)PD-L1/PD-1免疫療法無(wú)反應(yīng)的患者。除了使用抗PD-L2抗體、抗RGMb抗體來(lái)阻斷通路，定植C. cateniformis等腸道菌群，也能通過(guò)下調(diào)PD-L2和RGMb的表達(dá)，來(lái)增強(qiáng)小鼠的免疫治療效果?；蚩梢孕》肿铀幬锏男问浇o機(jī)體輸送特定菌群，提高免疫系統(tǒng)在對(duì)抗腫瘤中的戰(zhàn)斗力。這為開(kāi)發(fā)腫瘤免疫治療策略提供了新思路，也為改善現(xiàn)有免疫治療效果提供了新的可能性。 (編譯 張楠)