西班牙巴塞羅那瓦爾德希布倫大學(xué)醫(yī)院Serrano等報(bào)告，ctDNA測(cè)序可有效檢測(cè)KIT/PDGFRA突變，并預(yù)測(cè)阿伐替尼治療酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者的預(yù)后。ctDNA分析可用于監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展并提供更個(gè)性化的治療。(Ann Oncol. 2023年4月25日在線版)

目前伊馬替尼耐藥的轉(zhuǎn)移性GIST的治療模式在治療藥物測(cè)序中沒(méi)有包含KIT/PDGFRA基因型，除了適用于阿伐替尼治療的PDGFRA外顯子18突變的GIST。在此，ctDNA測(cè)序用于分析在Ⅲ期VOYAGER試驗(yàn)中前瞻性收集的血漿樣本，以了解KIT/PDGFRA突變?nèi)绾未龠M(jìn)TKI耐藥，并確定其臨床有效性和實(shí)用性。

VOYAGER(476例)試驗(yàn)比較了阿伐替尼和瑞戈非尼在KIT/PDGFRA突變GIST患者中的療效，這些患者既往接受伊馬替尼和1或2個(gè)額外的TKI(NCT03465722)治療;使用74基因Guardant360? CDx評(píng)估基線和治療結(jié)束時(shí)血漿樣本的KIT/PDGFRA ctDNA突變譜，確定分子亞群及其與結(jié)果的相關(guān)性。

476例KIT/PDGFRA突變腫瘤患者中，386例進(jìn)行了基線(試驗(yàn)前治療)ctDNA分析，其中196例接受阿伐替尼治療，190例接受瑞戈非尼治療。KIT和PDGFRA突變比例分別為75.1%和5.4%。激活環(huán)(A環(huán)，80.4%)和ATP結(jié)合袋(ATP-BP，40.8%)存在KIT耐藥突變，而23.4%的患者兩者都有。

平均每例患者檢測(cè)到2.6個(gè)KIT突變，17.2%的患者出現(xiàn)4~14個(gè)不同的KIT耐藥突變。在所有致病性KIT突變中，28.0%是新發(fā)的，包括既往未報(bào)道的外顯子/密碼子改變。PDGFRA突變表現(xiàn)出類似的模式。ctDNA檢測(cè)的KIT ATP-BP突變可負(fù)面預(yù)測(cè)阿伐替尼活性，中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為1.9個(gè)月，而瑞戈非尼為5.6個(gè)月。

無(wú)論是否存在ATP-BP/ATP-A環(huán)突變，瑞戈非尼的mPFS都沒(méi)有變化，并且在該人群中高于阿伐替尼的mPFS。繼發(fā)性KIT ATP-BP突變性變異，特別是V654A，在阿伐替尼的疾病進(jìn)展中富集。

(編譯 朱敏)