韓國(guó)成均館大學(xué)Hong等報(bào)告的研究顯示，PD-L1拷貝數(shù)丟失可幫助區(qū)分出最不適合免疫單藥治療的晚期NSCLC患者。[J Thorac Oncol. 2023;S1556-0864(23)00482-3]

研究者基于對(duì)291例患者的分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1拷貝數(shù)丟失是患者接受免疫療法單藥治療后，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS, HR=1.32)和總生存期(OS, HR=1.39)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子;在免疫組化法(IHC)檢測(cè)PD-L1表達(dá)的基礎(chǔ)上，配合二代測(cè)序(NGS)檢測(cè)拷貝數(shù)丟失，顯示更好的預(yù)測(cè)效能，這一結(jié)果得到獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列驗(yàn)證。

在用藥前檢測(cè)PD-L1表達(dá)，是目前指南推薦的免疫治療標(biāo)準(zhǔn)流程，但PD-L1表達(dá)陽(yáng)性不代表有效，陰性不提示無(wú)效，只有強(qiáng)陽(yáng)性(如TPS≥80%甚至90%)才能較好地預(yù)測(cè)療效。

也有研究證實(shí)PD-L1拷貝數(shù)增加或可預(yù)測(cè)NSCLC免疫治療見(jiàn)效，而拷貝數(shù)丟失則與可能的免疫“冷腫瘤”表型有關(guān)。

該研究首先用全外顯子組測(cè)序(WES)法分析291例晚期NSCLC患者的PD-L1基因拷貝數(shù)變異情況，評(píng)估拷貝數(shù)變異與免疫單藥治療效果的關(guān)系，再基于兩個(gè)外部隊(duì)列的數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立驗(yàn)證。

研究納入的患者以后線免疫治療(二線/三線占76%)為主，主要使用帕博利珠單抗(45%)和阿替利珠單抗(39%)，IHC法檢測(cè)PD-L1表達(dá)的強(qiáng)陽(yáng)性(TPS≥50%)、弱陽(yáng)性和陰性比例為41%、28%和31%，而有43%的患者存在PD-L1拷貝數(shù)丟失。

結(jié)合患者PFS和OS數(shù)據(jù)的分析顯示，PD-L1表達(dá)能預(yù)測(cè)從免疫治療中獲益最多的患者，但PD-L1基因拷貝數(shù)丟失能預(yù)測(cè)預(yù)后最差的患者;進(jìn)一步細(xì)化分析則顯示，對(duì)于PD-L1 TPS在1%~49%，只靠PD-L1表達(dá)很難預(yù)測(cè)免疫治療效果的患者，PD-L1基因拷貝數(shù)丟失在預(yù)測(cè)PFS方面的效能最為明顯。

在這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究者提出一個(gè)簡(jiǎn)單的分類方法：以PD-L1基因拷貝數(shù)丟失和PD-L1表達(dá)非強(qiáng)陽(yáng)性作為兩個(gè)要素，若患者同時(shí)具有兩條要素就定義為高危，有其中之一為中危，這樣就能更好地進(jìn)行預(yù)后分層。

使用外部患者隊(duì)列數(shù)據(jù)的驗(yàn)證顯示，PD-L1基因拷貝數(shù)丟失仍與免疫單藥治療的效果高度相關(guān)，且在兩個(gè)隊(duì)列中的PFS預(yù)測(cè)結(jié)果高度相近(HR分別為2.23和2.24);數(shù)據(jù)更加詳實(shí)的MSK-IMPACT隊(duì)列(由紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心開(kāi)展)顯示，PD-L1基因拷貝數(shù)丟失有望同時(shí)預(yù)測(cè)免疫治療的客觀緩解率和PFS。

研究者指出，尋找提示免疫治療無(wú)效的標(biāo)志物，對(duì)晚期及可手術(shù)NSCLC的免疫治療都有重要意義，如果治療無(wú)效、又因免疫相關(guān)不良事件耽擱手術(shù)，對(duì)患者不利。

從該研究看，用大Panel NGS檢測(cè)PD-L1基因拷貝數(shù)丟失也非常準(zhǔn)確，NGS能同時(shí)檢測(cè)驅(qū)動(dòng)基因突變，一舉兩得，未來(lái)得到更多前瞻性數(shù)據(jù)驗(yàn)證，則PD-L1基因拷貝數(shù)丟失檢測(cè)或可納入臨床。 (編譯 王宇)