研究者分析了3600例真實(shí)世界小細(xì)胞肺癌活檢樣本，檢測發(fā)現(xiàn)了新的頻發(fā)基因突變，提出了新的基因亞型，或有望未來用于指導(dǎo)小細(xì)胞肺癌的精準(zhǔn)治療。(Cancer Discovery, 2023; CD-22-0620.)

由于SCLC患者確診時(shí)大多屬于不適合手術(shù)的廣泛期(ES-SCLC)，對腫瘤進(jìn)行活檢取樣并不是臨床常規(guī)推薦的策略，很大程度上限制了既往基因組層面分析的規(guī)模，能手術(shù)切除的腫瘤，其特點(diǎn)也與廣泛期小細(xì)胞肺癌存在差異。

該研究基于基因檢測公司Foundation Medicine收集的SCLC患者組織活檢樣本，以二代測序(NGS)從基因組層面展開全面分析，結(jié)合一部分患者的病歷資料，評估部分基因變異與臨床結(jié)局的關(guān)系。

該研究新發(fā)現(xiàn)的SCLC頻發(fā)基因突變包括KEAP1突變(突變頻率約3%)、TET2突變(約2%)、SMARCA4(約1.5%)突變和ZNF703擴(kuò)增(2.9%)，新發(fā)現(xiàn)的頻發(fā)基因重排則涉及ETV6、MYCL等基因。

研究納入患者中607例有病歷資料，整體中位總生存期(OS)僅為8個(gè)月，若存在染色體4q12區(qū)段基因，即KDR(編碼VEGFR2)、PDGFRA或KIT基因變異(總體發(fā)生頻率為1.1%)，患者OS顯著較優(yōu)，KDR和PDGFRA基因變異患者的中位OS長達(dá)67.9個(gè)月(KIT基因變異患者為24.0個(gè)月)。存在APC突變、CCNE1擴(kuò)增等基因變異，則與SCLC患者的OS相對較差有關(guān)。

SCLC極易向腦、骨髓和肝臟等部位發(fā)生轉(zhuǎn)移，既往很少有研究分析不同部位轉(zhuǎn)移灶的基因組特點(diǎn)。該研究發(fā)現(xiàn)，SCLC腦轉(zhuǎn)移和腎上腺轉(zhuǎn)移的腫瘤突變負(fù)荷(TMB)相對最高，且高于肺部原發(fā)灶;腦轉(zhuǎn)移灶還更多見PTEN功能缺失突變和RICTOR擴(kuò)增，提示PI3K/AKT/MTOR通路可能參與SCLC腦轉(zhuǎn)移。

基于對SCLC患者基因組特點(diǎn)的分析，研究者提出了3種新的SCLC分子亞型：無TP53和/或RB1基因變異型;STK11突變型;存在NSCLC常見驅(qū)動基因突變型，此類SCLC可能來自發(fā)生組織學(xué)類型轉(zhuǎn)化的NSCLC。

無TP53和/或RB1基因變異型：大多數(shù)SCLC均存在這兩個(gè)基因的失活基因變異，僅5.5%的患者兩個(gè)基因同時(shí)為野生型，這類患者的中位OS與整體人群并無顯著差異，但HPV病毒的檢出率明顯更高(12.7%，研究整體人群為1.8%)，由于肺部不是HPV的常見感染部位，這可能提示患者的原發(fā)腫瘤在其他部位，也符合SCLC為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特點(diǎn)。

STK11突變型：該研究中STK11突變檢出率為1.7%，患者預(yù)后相對較差，且往往合并KRAS、KEAP1等NSCLC中常見的基因突變，提示可能的組織學(xué)類型轉(zhuǎn)化。

存在NSCLC常見驅(qū)動基因突變型：研究者共發(fā)現(xiàn)121例可能由NSCLC轉(zhuǎn)化而來的SCLC，其中107例存在EGFR激活突變，多數(shù)為19號外顯子缺失突變(68例)，提示此類患者接受靶向治療后，更可能發(fā)生組織學(xué)類型轉(zhuǎn)化，但患者預(yù)后和基因組特點(diǎn)與新確診的SCLC差異并不大;此外還有少數(shù)SCLC能檢出ALK、RET、ROS1等NSCLC可靶向基因的變異。

共41例患者的活檢樣本同時(shí)包括NSCLC和SCLC成分，其中25例能檢出共同的驅(qū)動基因變異，但部分患者的驅(qū)動基因變異發(fā)生改變或缺失，還有7例患者不存在共同的基因突變，提示NSCLC和SCLC可能是各自獨(dú)立發(fā)生發(fā)展的結(jié)果。

這項(xiàng)真實(shí)世界、超大樣本研究為SCLC精準(zhǔn)治療提供了相當(dāng)詳盡數(shù)據(jù)，揭示了頻發(fā)基因突變和基因亞型，也有望為未來藥物研發(fā)提供參考。

(編譯 王宇)