美國西北大學費恩伯格醫(yī)學院Sonabend等報告的一項劑量遞增Ⅰ期試驗顯示，一種新型顱骨植入式超聲設(shè)備能夠打開血腦屏障，使白蛋白結(jié)合型紫杉醇滲透到膠質(zhì)母細胞瘤患者大腦的病變關(guān)鍵區(qū)域。該研究采用低強度脈沖超聲聯(lián)合同步靜脈微泡給藥(LIPU-MB)技術(shù)，給予從40 mg/m2至260 mg/m2的6個劑量水平的白蛋白結(jié)合型紫杉醇，在劑量增至215 mg/m2時仍未見劑量限制性毒性。[Lancet Oncol. 2023; 24(5): 509-522.]

該研究于2020年10月至2022年2月招募了17例腫瘤直徑≤70 mm、卡氏評分≥70的復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤成人患者(中位57歲，男性占53%，白人占94%)，給予腫瘤切除和超聲設(shè)備植入，并在植入后3周內(nèi)開始治療。

LIPU-MB聯(lián)合靜脈輸注白蛋白結(jié)合型紫杉醇每3周給藥一次，最多6個周期。研究者對40 mg/m2、80 mg/m2、135 mg/m2、175 mg/m2、215 mg/m2和260 mg/m2的劑量水平進行了評估。40~215 mg/m2這5個劑量水平各有1例患者接受治療，第6個劑量水平(260 mg/m2)有12例患者接受治療。主要終點為LIPU-MB第一個周期中出現(xiàn)的劑量限制性毒性。

數(shù)據(jù)截止時，中位隨訪為11.89個月，所有患者都經(jīng)歷了疾病進展，其中10例死于疾病進展。

在260 mg/m2的劑量水平下，第一個周期中1例發(fā)生了3級腦病，被認為是劑量限制性毒性，第二個周期中1例患者發(fā)生了2級腦病。當分別接受175 mg/m2和215 mg/m2的較低劑量治療時，這兩例患者的毒性事件消失。該劑量水平的第三個周期中又發(fā)生了1例2級外周神經(jīng)病。

在事后描述性分析中，中位無進展生存期為2.9個月，中位總生存期為11個月。 隨著病情的發(fā)展，3例因臨床狀況不佳而未接受額外的治療，7例接受了額外的腫瘤切除術(shù)，10例接受了免疫治療，5例接受了化療，12例接受了貝伐珠單抗。

未見與植入裝置相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥或感染。該研究中未見LIPU-MB所致的進行性神經(jīng)功能缺陷。與其相關(guān)的、最常的事件為：即時而短暫的1~2級頭痛(12例);1~2級神經(jīng)功能缺陷癥狀，如感覺異常(12%)、面部或肢體無力(24%)、吞咽困難(12%)、構(gòu)音障礙(12%)、感覺障礙(18%)和視力模糊(29%)。最常見的3~4級治療中出現(xiàn)的不良事件是中性粒細胞減少癥(47%)、白細胞減少癥(29%)和高血壓(29%)。

超聲治療區(qū)域瘤周系列活檢顯示，紫杉醇的腦組織平均濃度比未經(jīng)超聲處理時高3.7倍(0.139 μM vs. 0.037 μM，P<0.0001)，而卡鉑的腦組織平均絕對濃度高5.9倍(5.878 μM vs. 0.991 μM，P=0.0001)。血腦屏障的完整性大多在LIPU-MB后一小時內(nèi)恢復。 (編譯 張云博)