《自然》雜志發(fā)表的兩篇研究顯示，Y染色體或許與腫瘤侵襲性和擴散相關。其中一項研究顯示，胱癌中常見的Y染色體丟失（LOY）現(xiàn)象與不良預后有關，LOY會促進T細胞衰竭、導致抑制性微環(huán)境并帶來更強的腫瘤侵襲性。另一項研究顯示，Y染色體上的基因產(chǎn)物組蛋白去甲基化酶KDM5D會抑制上皮細胞連接和MHC1表達，這會削弱癌細胞粘附性、增強免疫逃逸能力，幫助結直腸癌細胞擴散。（Nature.   2023年6月21日在線版）

近年來一些研究顯示，Y染色體除了在決定性別和精子形成中發(fā)揮作用，還具有一些其他生理功能。有研究顯示，造血細胞Y染色體丟失與老年男性多種疾病包括多種腫瘤風險升高相關，其中就包括膀胱癌。

研究者根據(jù)正常膀胱尿路上皮中表達的18個Y染色體編碼基因創(chuàng)建了一個表達特征評分，將來自TCGA的300例局晚肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者的數(shù)據(jù)評分分組，發(fā)現(xiàn)低Y染色體表達組的患者，總生存期明顯比高表達組要短，Y染色體上的4個基因（KDM5D、UTY、TBL1Y、ZFY）低表達也與預后不良有關。研究者分析發(fā)現(xiàn)，Y染色體表達的極端下調與多達12種類型腫瘤風險升高有關。

研究者以會自然丟失Y染色體的MB49膀胱癌細胞系進行了實驗。在體外培養(yǎng)中，Y染色體存在與否其實并不影響癌細胞的生長，兩組增殖水平非常一致，但當把癌細胞注射進小鼠皮下時出現(xiàn)差異，Y-癌細胞在小鼠體內生長的速度達到Y+癌細胞的兩倍。

在缺乏T/B/NK細胞的

小鼠中，Y染色體是否缺失不影響癌細胞生長。通過CRISPR系統(tǒng)敲除Y染色體重復上述實驗得到類似結果。研究者對小鼠腫瘤進行了轉錄組測序，發(fā)現(xiàn)Y-腫瘤中，總CD8+T細胞和免疫抑制性巨噬細胞占比增加，同時PD-L1表達也增加。

對TCGA數(shù)據(jù)庫中尿路上皮性膀胱癌測序結果的分析也支持這一結論。Y染色體低表達組中，CD8+T細胞的免疫檢查點分子PD-L1、LAG3、TIM3表達都有所增加，T細胞耗竭標志物也增加。提示LOY促進了腫瘤微環(huán)境中的T細胞耗竭。

腫瘤對抗PD-1治療的敏感性更好。研究者也分析了抗PD-L1藥物阿特利珠單抗的臨床研究IMvigor210的數(shù)據(jù)，其中Y染色體低表達的膀胱癌患者在治療后預后更好。

研究者分析了Y染色體中具體起到關鍵作用的基因，明確KDM5D和UTY的功能缺失導致了后續(xù)的抗腫瘤免疫抑制。

另一項研究顯示，KDM5D是KRAS介導的STAT4激活驅動上調的基因，它會抑制上皮細胞緊密連接調節(jié)因子和主要組織相容性復合體Ⅰ類復合物，并由此破壞結直腸癌細胞連接的完整性、使癌細胞更容易逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。

兩項研究顯示，在膀胱癌中，Y染色體表現(xiàn)出保護作用，但在結直腸癌中，Y染色體基因是有害的。同期刊載的述評指出，這種截然相反的效應，提示背景對討論腫瘤生物學的重要性，可能不僅有器官類型的影響，還可能因腫瘤在器官中的位置或其他突變的存在而不同。

（編譯 韓佳）