《自然》雜志發(fā)表的兩篇研究顯示，Y染色體或許與腫瘤侵襲性和擴(kuò)散相關(guān)。其中一項(xiàng)研究顯示，胱癌中常見的Y染色體丟失（LOY）現(xiàn)象與不良預(yù)后有關(guān)，LOY會促進(jìn)T細(xì)胞衰竭、導(dǎo)致抑制性微環(huán)境并帶來更強(qiáng)的腫瘤侵襲性。另一項(xiàng)研究顯示，Y染色體上的基因產(chǎn)物組蛋白去甲基化酶KDM5D會抑制上皮細(xì)胞連接和MHC1表達(dá)，這會削弱癌細(xì)胞粘附性、增強(qiáng)免疫逃逸能力，幫助結(jié)直腸癌細(xì)胞擴(kuò)散。（Nature.   2023年6月21日在線版）

近年來一些研究顯示，Y染色體除了在決定性別和精子形成中發(fā)揮作用，還具有一些其他生理功能。有研究顯示，造血細(xì)胞Y染色體丟失與老年男性多種疾病包括多種腫瘤風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，其中就包括膀胱癌。

研究者根據(jù)正常膀胱尿路上皮中表達(dá)的18個(gè)Y染色體編碼基因創(chuàng)建了一個(gè)表達(dá)特征評分，將來自TCGA的300例局晚肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者的數(shù)據(jù)評分分組，發(fā)現(xiàn)低Y染色體表達(dá)組的患者，總生存期明顯比高表達(dá)組要短，Y染色體上的4個(gè)基因（KDM5D、UTY、TBL1Y、ZFY）低表達(dá)也與預(yù)后不良有關(guān)。研究者分析發(fā)現(xiàn)，Y染色體表達(dá)的極端下調(diào)與多達(dá)12種類型腫瘤風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。

研究者以會自然丟失Y染色體的MB49膀胱癌細(xì)胞系進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。在體外培養(yǎng)中，Y染色體存在與否其實(shí)并不影響癌細(xì)胞的生長，兩組增殖水平非常一致，但當(dāng)把癌細(xì)胞注射進(jìn)小鼠皮下時(shí)出現(xiàn)差異，Y-癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)生長的速度達(dá)到Y(jié)+癌細(xì)胞的兩倍。

在缺乏T/B/NK細(xì)胞的

小鼠中，Y染色體是否缺失不影響癌細(xì)胞生長。通過CRISPR系統(tǒng)敲除Y染色體重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)得到類似結(jié)果。研究者對小鼠腫瘤進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測序，發(fā)現(xiàn)Y-腫瘤中，總CD8+T細(xì)胞和免疫抑制性巨噬細(xì)胞占比增加，同時(shí)PD-L1表達(dá)也增加。

對TCGA數(shù)據(jù)庫中尿路上皮性膀胱癌測序結(jié)果的分析也支持這一結(jié)論。Y染色體低表達(dá)組中，CD8+T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1、LAG3、TIM3表達(dá)都有所增加，T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物也增加。提示LOY促進(jìn)了腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞耗竭。

腫瘤對抗PD-1治療的敏感性更好。研究者也分析了抗PD-L1藥物阿特利珠單抗的臨床研究IMvigor210的數(shù)據(jù)，其中Y染色體低表達(dá)的膀胱癌患者在治療后預(yù)后更好。

研究者分析了Y染色體中具體起到關(guān)鍵作用的基因，明確KDM5D和UTY的功能缺失導(dǎo)致了后續(xù)的抗腫瘤免疫抑制。

另一項(xiàng)研究顯示，KDM5D是KRAS介導(dǎo)的STAT4激活驅(qū)動上調(diào)的基因，它會抑制上皮細(xì)胞緊密連接調(diào)節(jié)因子和主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類復(fù)合物，并由此破壞結(jié)直腸癌細(xì)胞連接的完整性、使癌細(xì)胞更容易逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。

兩項(xiàng)研究顯示，在膀胱癌中，Y染色體表現(xiàn)出保護(hù)作用，但在結(jié)直腸癌中，Y染色體基因是有害的。同期刊載的述評指出，這種截然相反的效應(yīng)，提示背景對討論腫瘤生物學(xué)的重要性，可能不僅有器官類型的影響，還可能因腫瘤在器官中的位置或其他突變的存在而不同。

（編譯 韓佳）