美國猶他大學(xué)Agarwal等報告，與作為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，他拉唑帕利聯(lián)合恩扎魯胺在影像學(xué)無進展生存期(rPFS)方面產(chǎn)生了具有臨床意義且具有統(tǒng)計學(xué)意義的改善。最終的總生存期數(shù)據(jù)和額外的長期安全性的隨訪將進一步闡明聯(lián)合治療對伴有或不伴有腫瘤同源重組修復(fù)(HRR)基因改變患者的臨床益處。(Lancet. 2023年6月4日在線版)

PARP和雄激素受體活性的共抑制劑可能有抗腫瘤活性，且不受參與HRR的DNA損傷修復(fù)基因改變的影響。為了比較聯(lián)用他拉唑帕利對比單用恩扎盧胺治療mCRPC患者時的療效和安全性，該項隨機雙盲、Ⅲ期試驗(TALAPRO-2)自26個國家/地區(qū)的223家相關(guān)機構(gòu)納入正在接受雄激素剝奪治療的無癥狀或輕度癥狀的mCRPC男性患者(≥18歲;在日本要求≥20歲)。

患者等比分予他唑帕尼(0.5 mg)聯(lián)合恩扎盧胺(160 mg)或安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺一線治療，分層因素包括HRR基因改變狀態(tài)(缺陷型 vs. 完整型/未知型)、去勢敏感環(huán)境中延長生命的既往治療(多西他賽/阿比特龍，或兩者均用：是 vs. 否)。

他拉唑帕利或安慰劑為盲法給藥，而恩扎盧胺是開放標(biāo)簽給藥。主要終點是盲態(tài)獨立中心審查委員會在意向性治療人群中評估的rPFS。

結(jié)果顯示，2019年1月7日至2020年9月17日，聯(lián)用他拉唑帕利組和單用恩扎盧胺組分別隨機分配患者402例和403例，關(guān)于rPFS的中位隨訪時間分別為24.9個月(IQR：21.9~30.2個月)和24.6個月(IQR：14.4~30.2個月)。

在按計劃開展的主要分析中，聯(lián)用他拉唑帕利組和單用恩扎盧胺組的中位rPFS分別為未達到(95%CI 27.5個月~未達到)和21.9個月(95%CI 16.6~25.1個月;HR=0.63，95%CI 0.51~0.78，P<0.0001)。HRR基因突變患者的rPFS獲益最大(HR=0.46，95%CI 0.30~0.70，P=0.0003)，但不攜帶HRR突變的患者也有獲益(HR=0.66，95%CI 0.49~0.91，P=0.0092)?？偵鏀?shù)據(jù)還不成熟。

聯(lián)用他拉唑帕利組最常見的治療中出現(xiàn)的不良事件是貧血、中性粒細(xì)胞減少和疲勞;最常見的3~4級事件是貧血(46%)，該事件在減量后有所改善，只有33例(8%)因貧血而停用他拉唑帕利;≥3級中性粒細(xì)胞減少(18%)和≥3級血小板減少(7%)也較常見。聯(lián)用他拉唑帕利組未見治療相關(guān)的死亡事件，在單用恩扎盧胺組有2例(<1%)。

研究解讀

美國紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心Abida指出，這項研究的主要優(yōu)勢是通過最先進的基因組檢測方法進行了前瞻性分層，這是理解非HRR突變mCRPC聯(lián)合治療潛在益處的關(guān)鍵;而總生存為次要終點則是缺點，因為對于HRR基因突變的患者而言，聯(lián)合用藥的rPFS獲益并不能證明比序貫治療的臨床獲益更大。盡管如此，TALAPRO-2為無HRR改變的患者提供了迄今為止最有說服力的獲益證據(jù)。

不過，任何一種雄激素受體與PARP抑制劑的組合是否都應(yīng)該成為mCRPC患者的標(biāo)準(zhǔn)選擇尚不清楚。首先，對于攜帶BRCA突變的患者，3項Ⅲ期研究證實了第二代激素藥物聯(lián)合PARP抑制劑的rPFS獲益，但需要總生存期的獲益來證實早期聯(lián)合療法優(yōu)于目前這兩種活性藥物的序貫療法;其次，對于非HRR突變的mCRPC，TALAPRO-2提供了迄今為止最令人信服的證據(jù)證明聯(lián)合用藥的rPFS獲益，但這種獲益在BRCA突變的mCRPC患者中則較小，且還不能確定這種獲益在HRR完整型疾病中是否為協(xié)同作用所致，還是受限的生物標(biāo)志物檢測技術(shù)在非HRR突變隊列中未能檢出HRR缺陷型腫瘤所致。

(編譯 段晶耀)