美國(guó)麻省總醫(yī)院癌癥中心Isozaki等發(fā)現(xiàn)了非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是如何隨著時(shí)間的推移而產(chǎn)生耐藥性的，并確定APOBEC3A蛋白為癌癥治療潛在的新靶點(diǎn)。因此，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療耐藥的患者可能有了新的潛在的解決方案。(Nature. 2023年7月5日在線(xiàn)版)

在過(guò)去的20年里，癌癥靶向療法已經(jīng)徹底改變了治療的可能性，提高了患者的生活質(zhì)量和生存率，但仍有新腫瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥，這經(jīng)常導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)。

為了進(jìn)一步理解在腫瘤耐藥之前就存在的、耐藥性驅(qū)動(dòng)過(guò)程的相關(guān)機(jī)制，這項(xiàng)新研究納入酪氨酸激酶抑制劑治療的、以及經(jīng)驗(yàn)證存在酪氨酸激酶抑制劑耐藥的NSCLC患者，給予腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)分析。

結(jié)果顯示：經(jīng)酪氨酸激酶抑制劑治療后存活的少數(shù)腫瘤細(xì)胞，積累了具有APOBEC突變特征的突變;且APOBEC3A蛋白有過(guò)度表達(dá)。

有兩條推理路線(xiàn)能證實(shí)這種過(guò)表達(dá)是耐藥性的主要驅(qū)動(dòng)因素。其一是，APOBEC3A可以直接誘發(fā)已知的導(dǎo)致腫瘤耐藥性的突變，如ALK基因的突變。其二是，在其他情況下，APOBEC3A可以導(dǎo)致廣泛的DNA損傷，這有助于腫瘤細(xì)胞保持一種“持久狀態(tài)”，盡管這并非直接誘發(fā)產(chǎn)生的耐藥性。

不表達(dá)APOBEC3A基因的細(xì)胞系對(duì)比表達(dá)的細(xì)胞系，對(duì)靶向治療的耐藥性產(chǎn)生得沒(méi)有那么快，這表明靶向APOBEC可以延長(zhǎng)患者對(duì)現(xiàn)有靶向治療的反應(yīng)。然而，目前還沒(méi)有針對(duì)APOBEC的靶向治療方法。

在未來(lái)的研究中，研究人員希望進(jìn)一步了解APOBEC導(dǎo)致耐藥性的機(jī)制，并揭示如何開(kāi)發(fā)抑制APOBEC表達(dá)或活性的藥物。APOBEC是否在其他癌癥類(lèi)型或其他靶向治療中導(dǎo)致了獲得性耐藥的發(fā)生尚不明確。

(編譯 王婧涵)