同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授帶領(lǐng)的研究團隊，對國產(chǎn)PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期肺癌的兩項關(guān)鍵臨床Ⅲ期研究數(shù)據(jù)進行深入分析，發(fā)現(xiàn)患者的HLA-Ⅰ類抗原進化多樣性(HED)，可作為預(yù)測免疫+化療聯(lián)合治療效果的生物標志物，聯(lián)合PD-L1表達水平使用有望進一步提升預(yù)測效能。(Clin Cancer Res. 2023年7月14日在線版)

免疫+化療的聯(lián)合治療方案，在晚期NSCLC治療中實現(xiàn)了1+1>2的效果，如客觀緩解率(ORR)可達45%~60%，也成功在總生存期(OS)這個治療“金標準”上獲得陽性結(jié)果;且相比免疫單藥治療，聯(lián)合治療更適合PD-L1表達并不高(1%~49%)的患者。

但從一些最新研究來看，不管是腫瘤突變負荷(TMB)還是PD-L1表達水平，單獨使用時都不足以預(yù)測免疫+化療療效;把TMB的Cut-off值推高到20 Muts/Mb再結(jié)合PD-L1高表達，或許才足以篩選出獲益最顯著的患者，提示后續(xù)研究就得另尋他路。

周彩存教授團隊探案HED的預(yù)測效能，也和免疫治療的核心起效機制有關(guān)：患者HED水平較高，意味著會有更多類型的腫瘤抗原被呈遞到T細胞面前，PD-1/L1抑制劑就更有可能取得治療應(yīng)答，既往也有研究初步證實HED作為生物標志物的可行性。

基于上述考量，周彩存教授團隊首先分析了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療，用于晚期非小細胞肺癌(NSCLC)一線治療的CameL/CameL-sq(分別面向非鱗癌/鱗癌患者)兩項關(guān)鍵臨床Ⅲ期研究數(shù)據(jù)，共427例驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者數(shù)據(jù)。

研究者對臨床研究期間收集的患者血樣進行全面分析，計算HED水平并評估HED與臨床結(jié)局的關(guān)系，分析定義的“高水平HED”，是指患者HED水平位于全人群的第一四分位數(shù)即前25%，其他患者都劃定為低水平HED。

初步分析顯示，高水平HED在全部患者人群中，與免疫+化療組更好的OS和無進展生存期(PFS)相關(guān)。為進一步提升預(yù)測效能，研究者們又將人群范圍縮小，僅評估HLA-Ⅰ基因位點全部為雜合的患者(即HLA-A/B/C等位基因均為雜合型)。

不管是CameL研究(下圖中A-D部分)還是CameL-sq(下圖中F-I部分)的數(shù)據(jù)均顯示，與低水平HED相比，患者達到高水平HED與免疫+化療組患者更好的OS(CameL研究中HR=0.40)、PFS(CameL研究中HR=0.47)、ORR(CameL研究中為81.8%對53.2%)有關(guān)，但HED水平對化療組患者并無顯著預(yù)測價值。

結(jié)合患者PD-L1表達及TMB水平調(diào)整數(shù)據(jù)后，上述分析結(jié)論依然成立，提示HED水平可作為預(yù)測免疫+化療聯(lián)合治療效果的獨立標志物，且也與患者的2年P(guān)FS率有較強的相關(guān)性，提示它有望預(yù)測免疫治療的長期獲益。

進一步分析顯示，患者HED水平與TMB的關(guān)系并不強，但高水平HED可以與PD-L1表達陽性聯(lián)合使用，對接受免疫+化療聯(lián)合治療的患者有更好的預(yù)測效能(同樣以CameL研究數(shù)據(jù)為準;OS，HR=0.29;PFS，HR=0.41)。

研究者還對11例高水平HED患者的腫瘤樣本開展了單細胞RNA測序，發(fā)現(xiàn)此類患者的腫瘤微環(huán)境整體呈“炎癥型”，表現(xiàn)為CD4+中央記憶性T細胞(Tcm)、Th1樣細胞和濾泡性B細胞浸潤較多，且多種免疫抑制性細胞較少，這顯然有利于抗原呈遞和免疫應(yīng)答。

研究者表示，本次分析是首次在晚期NSCLC一線治療中，評估HED作為免疫+化療聯(lián)合治療標志物的可行性，也是目前最大規(guī)模的同類研究，若結(jié)論能得到未來大樣本、前瞻性數(shù)據(jù)證實，HED即可走向更大的舞臺。

(編譯 王宇航)