美國麻省總醫(yī)院Tkachev等報(bào)告，在異基因造血細(xì)胞移植(allo-HCT)的動(dòng)物模型中，施以單劑靶向DLL4 Notch信號(hào)通路的抗體(REGN421)，即可預(yù)防腸道急性移植物抗宿主病(GVHD)，而不會(huì)影響干細(xì)胞移植。[Sci Transl Med . 2023; 15(702): eadd1175.]

腸道急性GVHD是allo-HCT時(shí)一種潛在的危及生命的并發(fā)癥。急性GVHD即使不致命也可能是非常嚴(yán)重的，且?guī)缀跛袊?yán)重的急性GVHD都累及胃腸道，這可以驅(qū)動(dòng)致病性T細(xì)胞的活化，并可能導(dǎo)致allo-HCT移植后的組織損傷。全身皮質(zhì)類固醇是急性GVHD的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但緩解率一般只有40%~60%，并且存在不良事件;二線治療的獲益也并不一致。曾有小鼠研究顯示，靶向Notch通路的抑制作用有獲益，特別是針對DLL4。

研究者使用抗DLL4抗體REGN421，在allo-HCT受體的非人體靈長類動(dòng)物中探究其作用。該動(dòng)物模型接受兩種給藥方案中的一種：移植后基線時(shí)3 mg/kg的單劑REGN421(7例)，或移植后第0、7和14天給藥(4例，21天方案)。對照為另11只僅接受移植和支持治療的靈長類動(dòng)物。

結(jié)果顯示，在整個(gè)研究過程中，沒有一只接受抗DLL4治療的動(dòng)物出現(xiàn)急性胃腸道GVHD。移植30天后，三周方案的靈長類動(dòng)物顯示抗體濃度大于2 μg/mL。單劑給藥與第0天急性GVHD的保護(hù)作用相關(guān)，而三周方案則與第0、7和14天的保護(hù)作用相關(guān)，這與REGN421在T細(xì)胞活化早期階段中的作用一致。

與只接受支持性治療的動(dòng)物相比，REGN421的預(yù)防作用與急性GVHD發(fā)病延遲和生存期的延長均相關(guān)。

在接受REGN421治療的11只靈長類動(dòng)物中，未見胃腸道急性GVHD的臨床癥狀，而大多數(shù)接受標(biāo)準(zhǔn)治療或其他預(yù)防性干預(yù)的動(dòng)物則出現(xiàn)了這種癥狀。

與未治療的對照組相比，REGN421對胃腸道急性GVHD幾乎具有完全的保護(hù)作用。REGN421治療的胃腸道病理學(xué)評分較低，且評分與健康的未移植的非人靈長類動(dòng)物的情況相符。REGN421治療的靈長類動(dòng)物最終出現(xiàn)了皮膚、肝臟或肺臟急性GVHD其他的臨床和病理癥狀，但沒有胃腸道癥狀。

該治療與allo-HCT任何不良事件均無關(guān)，單劑或三周方案在移植后動(dòng)物中均表現(xiàn)出快速供體植活。

研究者表示：維持植活的機(jī)制可被稱為“驚喜”，具體涉及DLL4抑制作用(阻止致病性T細(xì)胞歸巢到腸道，同時(shí)保存抑制免疫緩解的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞歸巢)。這種效應(yīng)至少部分是通過DLL4/Notch阻斷T細(xì)胞表面配對整合素的翻譯后效應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。 (編譯 張知行)