美國紀念斯隆·凱特琳癌癥中心Bakhoum等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞里，染色體不穩(wěn)定性引起cGAS-STING通路長期激活，會導致細胞對炎癥反應(yīng)脫敏、信號通路重新布局，從而將腫瘤微環(huán)境構(gòu)建成免疫抑制性，有助于腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。（Nature.?2023; 620:1080-1088.）

正常情況細胞質(zhì)里不存在DNA，若染色體錯誤分離引起DNA碎片泄露到細胞質(zhì)中，細胞會誤以為有病原體入侵，激活cGAS-STING通路介導的炎癥反應(yīng)，表達干擾素啟動細胞自發(fā)的抗病毒或抗腫瘤免疫應(yīng)答，或招募T細胞來消滅異常細胞，有助于抑制致癌轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

此前研究者團隊開展的研究發(fā)現(xiàn)，對于染色體錯誤分離和非整倍體發(fā)生頻率很高的腫瘤細胞來說，STING通路的持續(xù)激活不僅不會導致其死亡，反而是在幫助腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。染色體不穩(wěn)定性由細胞在有絲分裂過程中染色體分離持續(xù)出現(xiàn)錯誤所引起，多種類型腫瘤中普遍存在，被認為與腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫逃避和治療耐藥等相關(guān)。

研究者利用三陰性乳腺癌（4T1、EO771.LMB）、結(jié)直腸腺癌（CT26）、黑色素瘤 （B16F10）三種荷瘤小鼠模型驗證，染色體不穩(wěn)定性能促進腫瘤轉(zhuǎn)移，并激活腫瘤細胞中的cGAS-STING通路。

通過構(gòu)建不同免疫功能的荷瘤小鼠模型對比發(fā)現(xiàn)，在免疫功能正常的小鼠中，染色體不穩(wěn)定性水平不同的腫瘤轉(zhuǎn)移能力顯著不同，在免疫功能嚴重受損的小鼠中差異較小，提示染色體不穩(wěn)定性驅(qū)動腫瘤轉(zhuǎn)移依賴于免疫系統(tǒng)。

單細胞RNA測序結(jié)果顯示，CIN水平高的腫瘤里富集巨噬細胞、功能失調(diào)T細胞等，構(gòu)成免疫抑制腫瘤微環(huán)境；反之則富集免疫激活細胞。若抑制腫瘤細胞表達STING蛋白，可減輕CIN對腫瘤微環(huán)境的影響，使其更接近CIN水平低的狀態(tài)。

研究者開發(fā)了名為ContactTracing的方法來探討染色體不穩(wěn)定性如何重新編程腫瘤微環(huán)境，基于單細胞RNA測序數(shù)據(jù)，ContactTracing能對細胞的特征進行分析，猜測細胞之間是如何互動的，幫助揭秘細胞間互相作用的方式。借助ContactTracing，研究者揭示不同CIN水平的腫瘤細胞內(nèi)信號傳導情況，以及對腫瘤微環(huán)境中其他細胞的調(diào)控方式。高水平CIN引發(fā)的腫瘤細胞內(nèi)cGAS-STING通路長期激活，會導致細胞內(nèi)信號傳導發(fā)生改變。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路被啟動，導致腫瘤細胞分泌免疫抑制和轉(zhuǎn)移相關(guān)的細胞因子，如CCL2、CXCL1、IL11等細胞因子，作用于免疫細胞后重塑腫瘤微環(huán)境。干擾素刺激基因（ISG）表達顯著下調(diào)，導致腫瘤細胞無法產(chǎn)生Ⅰ型干擾素（IFN-1）和響應(yīng)其介導的免疫應(yīng)答反應(yīng)。

在人胚肺成纖維細胞的體外培養(yǎng)實驗中，研究者使用STING激動劑（cGAMP）連續(xù)每日處理細胞，觀察到與腫瘤細胞相似的結(jié)果。研究者發(fā)現(xiàn)，細胞很快對STING通路介導的炎癥反應(yīng)不再敏感，處理到第五天時基本就沒有免疫反應(yīng)了。

體外實驗和小鼠實驗結(jié)果顯示，STING抑制劑（C-176，H151）能減輕高水平CIN腫瘤細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)以及CCL2分泌水平，顯著延長腫瘤小鼠的存活時間，減少肺部轉(zhuǎn)移病灶。與對照組相比，小鼠接受STING抑制劑治療耐受性良好，未觀察到臨床毒性，顯示了STING抑制劑的治療潛力。

這項研究成果為具有染色體不穩(wěn)定性的癌癥患者提供了新的治療策略。在染色體不穩(wěn)定性導致STING通路持續(xù)激活的情況下，一些患者的腫瘤細胞似已對STING通路介導的炎癥反應(yīng)不再敏感，再依靠STING的力量來抗腫瘤顯然不是明智的策略，這些患者可從STING抑制劑中獲益。（編譯 吳靜）