國際腫瘤組織（NCI）負責(zé)人Steven Rosenberg帶領(lǐng)的一個研究組開展的一項最新研究提示，在化療耐藥的進展期B細胞淋巴瘤患者中，嵌合抗原受體T細胞表現(xiàn)出了奇妙的療效，再一次顯示出基因工程技術(shù)對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的巨大力量。（J Clin Oncol.2014年8月25日在線版）

前期報道顯示，對于所有治療方法均無效的白血病與淋巴瘤患者，自體T細胞單融合表達抗CD19嵌合抗原受體（抗CD19 CAR）仍產(chǎn)生持久而穩(wěn)定的療效，并且這種新的治療策略引起大家的關(guān)注與興奮。

這項Ⅰ-Ⅱa期研究在15名化療耐藥的彌漫大B細胞淋巴瘤患者（DLBCL）與惰性B細胞惡性腫瘤患者中，評估了嵌合抗原受體T細胞的療效。另外一個研究組正在賓夕法尼亞大學(xué)在血液系統(tǒng)腫瘤患者中探索CAR T細胞技術(shù)。

主要研究者James Kochenderfe指出，彌漫大B細胞淋巴瘤是最常見的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，當(dāng)患者對化療耐藥時，中位生存期僅幾個月。因此需要尋找新的治療方法，“抗CD19 CAR T細胞策略是一種很有前景的方法”。

在該研究中，9例患者為DLBCL患者，2例患者為惰性淋巴瘤患者，4例患者為慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者,他們接受了初始的

調(diào)整性化療方案，此方案包括總劑量120 mg/kg或60 mg/kg的環(huán)磷酰胺，加5天劑量為25 mg/m2  的氟達拉濱。

    一天以后，患者接受單融合抗CD19 CAR T細胞。CAR表達的T細胞來自于每個患者自身的外周血單個核細胞，對單個核細胞用γ -逆轉(zhuǎn)錄病毒載體編碼的CAR（也叫CD28共刺激部分）進行修飾。

15例患者中，8例患者獲得了完全緩解（CR）,4例患者獲得了部分緩解（PR）,1例患者疾病穩(wěn)定，兩例患者未進行療效評價。

在9例DLBCL患者亞群中，其中7例可評估的患者中4例為化療耐藥患者,其中1例患者獲得了CR，2例患者獲得了PR，1例患者病情穩(wěn)定。

研究者指出，4例獲得CR的DLBCL患者中，3例患者仍然維持CR狀態(tài)，持續(xù)9-22個月。

在6例惰性B細胞惡性腫瘤患者亞組中，所有的患者均獲得了CR或者PR；4例CLL患者中的3例患者仍處于CR狀態(tài)，持續(xù)14-23個月。

Kochenderfer指出，某些急性毒性反應(yīng)非常嚴重。總的來講，CAR T細胞產(chǎn)生的毒性作用可以分成兩類：第一類毒性作用，在CAR T輸注后，患者出現(xiàn)低血壓與發(fā)熱，這些是典型的細胞因子風(fēng)暴，應(yīng)用此項技術(shù)的其他研究組報道過此類毒性作用；另一組毒性作用，從本質(zhì)上說是神經(jīng)毒性作用，包括失語癥、共濟失調(diào)、混亂和遲鈍。

Kochenderfer指出，“我們治療DLBCL患者時發(fā)現(xiàn)更多此類的神經(jīng)毒性作用”，從目前所有的治療經(jīng)驗來看，毒性作用持續(xù)時間從幾天到幾周不等，毒性作用消失后，患者的神經(jīng)功能完全恢復(fù)正常。

Kochenderfer等最近改進了他們的細胞生產(chǎn)過程，以至于每個患者需要的工程性T細胞產(chǎn)生的速度更快，方法更簡單。舉個例子，在他們最早應(yīng)用抗CD19 CAR T細胞治療時，“需要24天去準備患者需要的細胞?！?nbsp;

在目前的研究中，研究者已經(jīng)將準備細胞的時間縮短到10天，更重要的是，“首先，因為縮短準備細胞的時間可以讓患者更快速接受治療，同時，對于患者來說，產(chǎn)生這些細胞的方法也更容易，因此準備所需的勞力與費用也降低了?！?nbsp;

Kochenderfer也指出，他們目前治療患者應(yīng)用更低劑量的調(diào)整化療方案，如一些批評人士所建議，環(huán)磷酰胺的初始劑量太大。

Kochenderfer稱：“抗CD19 CAR T細胞方法的優(yōu)點在于，它與任何一種我們應(yīng)用的其他治療方法完全不同，它完全不同于化療并且完全不同于單克隆抗體。因此，它是一種全新的方法?！?nbsp;

Kochenderfer補充說，“治療方案中的工程性T細胞同樣具有較高的敏感性，它們能夠在巨大的細胞上探測到較低水平的CD19抗原，將其非常徹底的清除?！?nbsp;

來自斯坦福大學(xué)淋巴瘤項目組的Ronald Levy對Rosenberg研究組的研究結(jié)果印象深刻。Levy表示：“特別引人注目的是在復(fù)發(fā)難治淋巴瘤患者群應(yīng)用此項新的治療方法所獲得的反應(yīng)頻率與反應(yīng)持續(xù)時間?！?nbsp;

（編譯 劉科宇 審校 邱林）

表  抗CD19 CAR T細胞的療效結(jié)果