美國(guó)西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院Khan等報(bào)告的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，4-羥基他莫昔芬凝膠相對(duì)口服他莫昔芬在抗增殖方面的非劣效性尚未得到證實(shí)，可能為他莫昔芬活性代謝產(chǎn)物Endoxifen暴露的差異所致。新的經(jīng)皮治療方式必須提供更大的藥物量和/或包括最有效的代謝物。（JAMA Surg. 2023年10月23日在線版）

口服檸檬酸他莫昔芬對(duì)導(dǎo)管原位癌（DCIS）的婦女有益，但對(duì)毒性作用的擔(dān)憂限制了患者的使用。既往的初步研究表明，經(jīng)皮4-羥基他莫昔芬凝膠與口服他莫昔芬具有同等的抗增殖功效，且全身暴露量小。

該研究的目的是探討乳腺皮膚涂敷4-羥基他莫昔芬凝膠對(duì)DCIS病變的抗增殖作用非劣效于口服他莫昔芬。

該項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅱ期術(shù)前窗口期試驗(yàn)于2017年5月31日至2021年1月27日在多中心乳房外科轉(zhuǎn)診診所進(jìn)行。在408例雌激素受體陽(yáng)性DCIS患者中，120例患者同意，100例開(kāi)始接受研究治療?；颊卟粎⑴c的最常見(jiàn)原因是手術(shù)延遲，對(duì)研究不感興趣，以及擔(dān)心毒性作用。數(shù)據(jù)分析時(shí)間為2021年1月26日至2022年10月5日。

研究者將患者隨機(jī)分入兩組：一組口服檸檬酸他莫昔芬20 mg/d，同時(shí)聯(lián)用凝膠安慰劑；另一組每個(gè)乳房皮膚涂敷4-羥基他莫昔芬凝膠2 mg/d，同時(shí)口服安慰劑；治療4~10周后行DCIS切除術(shù)。

主要終點(diǎn)為DCIS Ki-67標(biāo)記指數(shù)（Ki67-LI）的絕對(duì)變化。次要終點(diǎn)包括12-基因DCIS評(píng)分、乳腺組織他莫昔芬代謝物濃度、他莫昔芬反應(yīng)性血漿蛋白水平和患者報(bào)告的癥狀。

90例參與者完成治療（平均年齡55歲），亞裔8例（8.9%），黑人16例（17.8%），拉丁裔8例（8.9%），白人53例（58.9%），手術(shù)樣本中15例缺乏殘留DCIS，剩余75例可用于主要終點(diǎn)分析（口服他莫昔芬組40例，4-羥基他莫昔芬凝膠組35例）。與口服他莫昔芬組相比，4-羥基他莫昔芬凝膠組治療后Ki67-LI高出3.3%（80%CI 2.1%~4.6%），超過(guò)了非劣效性界值（2.6%）。與4-羥基他莫昔芬凝膠組（-1.8，95%CI -5.8~2.3）相比，口服他莫昔芬組DCIS評(píng)分下降更多（-16，95%CI-22~-9.4）?？诜舴医M乳腺深部4-羥基他莫昔芬中位濃度數(shù)無(wú)顯著升高（5.7 ng/g vs. 3.8 ng/g），而口服他莫昔芬組內(nèi)Endoxifen含量豐富，4-羥基他莫昔芬凝膠組內(nèi)Endoxifen含量極少（中位數(shù)：13.0 ng/g vs. 0.3 ng/g，P<0.001）?？诜舴医M發(fā)生了可預(yù)期的血漿蛋白水平和血管舒縮癥狀的不良變化，經(jīng)皮組的變化則最小。

（編譯 趙闊）