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澳大利亞紐卡斯大學(xué)的放射腫瘤學(xué)聯(lián)合教授James Denham等發(fā)表的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)分組的雄激素阻斷及放射療法（RADAR）研究表明，根據(jù)前列腺癌的Gleason腫瘤評(píng)分，前列腺癌患者中出現(xiàn)了唑來膦酸的兩種用藥方案。（Lancet Oncol. 2014年8月15日在線版）

對(duì)于前列腺腫瘤Gleason評(píng)分8-10分的男性，治療應(yīng)包括從放射治療前5個(gè)月開始為期18個(gè)月的雄激素抑制治療以及亮丙瑞林＋唑來膦酸。對(duì)于前列腺腫瘤Gleason評(píng)分≤7分的男性，治療應(yīng)包括為期18個(gè)月的亮丙瑞林并聯(lián)合放療。

Denham稱，“唑來膦酸作為腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)展的預(yù)防用藥時(shí)必須謹(jǐn)慎，短期睪酮抑制治療時(shí)尤需注意。然而，對(duì)于足以耐受18個(gè)月睪酮抑制的患者而言，RADAR研究提出，根據(jù)早期指征的不同可能有兩種新的治療標(biāo)準(zhǔn)。”

據(jù)研究者報(bào)告，20%-30%的前列腺癌存在微小轉(zhuǎn)移。放療后的雄激素抑制療法即以這些微小轉(zhuǎn)移灶為靶標(biāo)，可改善治療結(jié)果，長(zhǎng)期使用（28-36個(gè)月）時(shí)尤佳。然而，長(zhǎng)期雄激素抑制可導(dǎo)致骨質(zhì)缺乏、骨折等疾病增多，并且性欲減退、疲乏、社交障礙等癥狀也會(huì)增加。

既往研究顯示，含氮雙膦酸鹽如唑來膦酸等，可有效對(duì)抗前列腺癌細(xì)胞，且并發(fā)疾病更少。

然而，評(píng)價(jià)唑來膦酸治療前列腺癌的ZEUS研究未能顯示出其能預(yù)防骨轉(zhuǎn)移。ZEUS研究者之一的Philip Saylor在該研究發(fā)表時(shí)表示，“有些時(shí)候，‘負(fù)面’的研究也能為我們當(dāng)前的治療標(biāo)準(zhǔn)提供有意義的支持。”

Saylor表示，“ZEUS的結(jié)果確證，對(duì)于前列腺癌已經(jīng)骨轉(zhuǎn)移并已進(jìn)展至須接受一線雄激素阻斷治療的男性，我們可以使用強(qiáng)效破骨細(xì)胞抑制劑唑來膦酸或德尼單抗”。他解釋，在前列腺癌晚期患者中，唑來膦酸和德尼單抗均能顯著減少病理性骨折和脊髓壓迫等骨事件的發(fā)生率，但不能預(yù)防骨轉(zhuǎn)移。

長(zhǎng)期RADAR結(jié)果

Denham等將1071例罹患局部晚期前列腺癌的男性患者隨機(jī)分入4個(gè)治療組：亮丙瑞林6個(gè)月（對(duì)照組）；亮丙瑞林18個(gè)月；亮丙瑞林6個(gè)月＋唑來膦酸18個(gè)月；亮丙瑞林18個(gè)月＋唑來膦酸18個(gè)月。隨機(jī)分組后5個(gè)月，所有男性還接受了放射治療。

3年隨訪結(jié)果顯示，唑來膦酸給藥18個(gè)月可減少骨質(zhì)缺乏，并且雄激素抑制治療18個(gè)月未增加脊椎骨折（BJU Int. 2014，14：344）。

當(dāng)前報(bào)告中，Denham等對(duì)受試者進(jìn)行了中位7.4年的隨訪，其間91例男性死于前列腺癌。對(duì)照組和試驗(yàn)組的前列腺癌死亡率和全因死亡率無差異。

唑來膦酸的獲益似乎與Gleason評(píng)分有關(guān)。對(duì)于Gleason評(píng)分為8至10分的男性，共計(jì)18個(gè)月的雄激素抑制和唑來膦酸治療“非常有益”，該組的“復(fù)發(fā)率較對(duì)照組、減少了40%以上”。對(duì)于Gleason評(píng)分為7分或以下的男性，雄激素抑制治療18個(gè)月組的復(fù)發(fā)率較6個(gè)月組低30%。然而，唑來膦酸18個(gè)月組由于骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展增多而未能顯示出太多獲益。

Denham稱，“唑來膦酸18個(gè)月與6個(gè)月新輔助雄激素抑制方案實(shí)際上會(huì)增加骨轉(zhuǎn)移”。該效應(yīng)在Gleason評(píng)分為7分或以下的男性中可能更為“顯著”。

Denham認(rèn)為，唑來膦酸可保護(hù)駐留于骨髓中的前列腺癌細(xì)胞免受雄激素抑制作用的影響。一旦雄激素抑制停止，隨之出現(xiàn)的睪酮激增可能會(huì)促進(jìn)這些腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展。

蒙特利爾大學(xué)Fred Saad在評(píng)論中稱，RADAR研究所得結(jié)果“回答了一些問題，但又提出了另一些問題”。Saad提到，6個(gè)月雄激素抑制的研究結(jié)果提示，唑來膦酸對(duì)于不充分的癌癥治療于事無補(bǔ)，實(shí)際上還可能造成反作用。他指出，許多治療建議均是參考RADAR研究的結(jié)果擬定的。

Saad認(rèn)為，“首先，切勿對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌患者進(jìn)行不充分的治療，即6個(gè)月的雄激素抑制還不夠。第二，在未實(shí)施雄激素抑制的情況下勿給予骨靶向治療。第三，骨轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)繼續(xù)維持骨靶向治療。最后，在我們能夠明確誰在什么時(shí)候應(yīng)該使用何種藥物之前，預(yù)防性的骨靶向治療仍然還是一個(gè)待研究的問題”。

（編譯 石磊）