美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所Cordas dos Santos等報(bào)告的臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究的薈萃分析顯示，在7246例市售6種嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法之一治療的晚期血液系統(tǒng)癌癥患者中，近一半的非疾病復(fù)發(fā)死亡為感染所致，但在感染死因的病例中只有三分之一有明確的病原體。(摘要號(hào)1064)

為了進(jìn)一步了解CAR T治療后非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡的驅(qū)動(dòng)因素，該項(xiàng)薈萃分析納入已發(fā)表的臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究(RWS)數(shù)據(jù)。臨床試驗(yàn)包括6種市售CAR T產(chǎn)品(axi-cel、tisa-cel、ide-cel、cilta-cel、liso-cel、brexu-cel)獲批的所有研究以及相應(yīng)的Ⅰ~Ⅱ期試驗(yàn)。真實(shí)世界研究包括文章必須在2023年6月之前發(fā)表的研究，并且必須滿足真實(shí)世界中使用市售CAR T產(chǎn)品、納入人數(shù)>100例患者、有成人數(shù)據(jù)的條件。不區(qū)分復(fù)發(fā)死亡和非復(fù)發(fā)死亡的研究被排除。

結(jié)果顯示，511項(xiàng)研究接受篩選，最終納入15項(xiàng)臨床試驗(yàn)(Ⅰ~Ⅱ期9項(xiàng)，Ⅲ期6項(xiàng))和9項(xiàng)RWS(包括5313例患者)。Ⅲ期研究對(duì)比RWS的中位隨訪時(shí)間更長(zhǎng)，分別為18.0個(gè)月(16.3~34.9個(gè)月)和12.9個(gè)月(9.7~14.2個(gè)月，P=0.04)，且與Ⅰ~Ⅱ期研究的相當(dāng)(17.5個(gè)月，15.9~28個(gè)月;P>0.9)。

在所有研究中，最常見(jiàn)的疾病類型是大B細(xì)胞淋巴瘤(LBCL，3770例)，其次是多發(fā)性骨髓瘤(MM，959例)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL，339例)和惰性淋巴瘤(IL，245例)。

研究中使用的CAR T產(chǎn)品包括axi-cel(10項(xiàng))、tisa-cel(6項(xiàng))、4個(gè)ide-cel(4項(xiàng))、4個(gè)liso-cel(4項(xiàng))、3個(gè)brexu-cel(3項(xiàng))和2個(gè)cilta-cel(2項(xiàng))。

58%的研究沒(méi)有報(bào)告任何的非復(fù)發(fā)死亡情況，這提示CAR T研究中毒性報(bào)告不足。當(dāng)隨訪時(shí)間從3個(gè)月延長(zhǎng)至12個(gè)月時(shí)，報(bào)告的非復(fù)發(fā)死亡率存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，為3.0%~9.1%。

在6項(xiàng)報(bào)告非復(fù)發(fā)死亡的研究中，1年非復(fù)發(fā)死亡率的累計(jì)發(fā)生率為7%。為了應(yīng)用未報(bào)告非復(fù)發(fā)死亡的研究數(shù)據(jù)，研究者計(jì)算了非復(fù)發(fā)死亡的點(diǎn)估計(jì)值，且發(fā)現(xiàn)報(bào)告的非復(fù)發(fā)死亡和非復(fù)發(fā)死亡的點(diǎn)估計(jì)值(7.6%)相近(P=0.89)。

在MM患者中，非復(fù)發(fā)死亡率(9.4%)的估計(jì)值有升高的趨勢(shì)，其次是MCL(8.7%)、LBCL(6.2%)和IL(4.1%，P=0.12)。tisa-cel治療時(shí)的非復(fù)發(fā)死亡率最低(3.4%)，cilta-cel的最高(14.3%，P=0.014)。CD28z-對(duì)比4-1BBCAR產(chǎn)品(8.2% vs. 6.2%，P=0.13)和Ⅲ期研究(Ⅰ~Ⅱ期 vs. Ⅲ期 vs. RWS：6.6% vs. 11.9% vs. 6.2%，P=0.16)中的非復(fù)發(fā)死亡率有數(shù)值上的增高。

總共報(bào)告了441例死亡事件，其中近一半為感染所致(210例，47.6%)。CAR T歸因不良事件的死亡率為11.1%。繼發(fā)性惡性腫瘤和出血?dú)w因的死亡率分別為6.1%和3%。與非復(fù)發(fā)性死亡相關(guān)的病原體包括新冠肺炎病毒(>50%)、真菌(18%)、細(xì)菌病原體(20.2%)。其余的死亡歸因于不明的病毒或感染。

研究者表示：患者接受CAR T療法治療后，警惕感染很重要，且有必要制訂全面的指導(dǎo)方針以降低感染風(fēng)險(xiǎn)。主要預(yù)防方法是阿昔洛韋和抗生素或類似藥物，以防止機(jī)會(huì)性感染，特別是肺孢子蟲肺炎。此外，若條件允許，強(qiáng)烈建議在接受CAR T產(chǎn)品前接種新冠疫苗。 (編譯 田啟龍)