美國MD Anderson癌癥中心Jabbour等報告，在新發(fā)的費城染色體陽性（Ph+）急性淋巴細胞白血?。ˋLL）成人患者中，與伊馬替尼聯(lián)合低強度化療一線治療相比，聯(lián)用Ponatinib在誘導結束時的最小殘留疾?。∕RD）陰性完全緩解率優(yōu)于聯(lián)用伊馬替尼。Ponatinib的安全性與伊馬替尼相當。（JAMA. 2024年5月9日在線版）

在新發(fā)的Ph+ ALL成人患者中，因對第一代或第二代BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制劑的獲得性耐藥而導致的疾病進展很常見。Ponatinib能抑制BCR::ABL1突變和所有的單突變變體，包括T315I。

為了比較Ponatinib與伊馬替尼一線治療新發(fā)的Ph+ ALL成人患者的療效，該項全球注冊的、開放標簽的、Ⅲ期隨機試驗（PhALLCON）于2019年1月到2022年5月在77個試驗站點納入≥18歲的、新發(fā)的Ph+ ALL成人患者，按照2∶1的比例分予Ponatinib（30 mg/d）或伊馬替尼（600 mg/d），且均同步聯(lián)用低強度化療，然后在第20個周期后分別接受單藥Ponatinib或伊馬替尼治療?；颊攉@得MRD陰性的完全緩解后，Ponatinib劑量減少至15 mg。

本次期中分析的主要終點為MRD陰性（MR4）的完全緩解，且在第3周期結束時完全緩解狀態(tài)至少維持4周。關鍵的次要終點為無事件生存期。 

結果顯示，Ponatinib組和伊馬替尼組分別有154例和78例患者被納入主要終點分析，總體患者的中位年齡為54歲，133例（54.3%）為女性。Ponatinib組和伊馬替尼組MRD陰性完全緩解率分別為34.4%（53/154）和16.7%（13/78；風險差異為0.18，95%CI 0.06~0.29，P=0.002）。與聯(lián)用伊馬替尼（14.7%）相比，聯(lián)用Ponatinib（26.8%）在MR4.5水平上獲得了更深的分子緩解。與聯(lián)用伊馬替尼相比，盡管劑量減少，聯(lián)用Ponatinib進一步顯示出持久和累積的益處，MRD陰性緩解隨著連續(xù)治療而增加，而聯(lián)用伊馬替尼在第5周期后反應似乎趨于平穩(wěn)。

在數(shù)據(jù)截止時，無事件生存期未達到預先指定的事件數(shù)。Ponatinib組未達到中位無事件生存期，伊馬替尼組的為29個月（HR=0.65，95%CI 0.39~1.10）。

誘導結束時MRD陰性完全緩解率的亞組分析進一步提示，<60歲的患者和攜帶BCR::ABL1 p210優(yōu)勢亞型的患者（風險差異分別為：0.10，95%CI 0.04~0.25；0.07，95%CI 0.13~0.26）可能不會從Ponatinib對比伊馬替尼中獲益，但這些亞組不足以得出明確的結論，需要更長時間的隨訪，因為p210亞型可能有較慢的MRD清除率。

在數(shù)據(jù)截止時，30.5%的Ponatinib組患者和37%的伊馬替尼組患者進行了干細胞移植。兩組之間最常見的不良事件相似。動脈閉塞事件不常見，組間具有可比性（Ponatinib組為2.5%，伊馬替尼組為1.2%）。

研究解讀

美國Dana-Farber癌癥研究所Bystrom等認為可獲得如下啟示，首先，深思熟慮的患者選擇和戰(zhàn)略性給藥策略似乎降低了Ponatinib相關動脈閉塞事件的風險，使沒有血管風險因素的患者的Ponatinib獲益被提高；其次，盡管Ponatinib似乎比伊馬替尼更有效，但該研究并未提供Ponatinib與第二代酪氨酸激酶抑制劑的比較信息，也未提供早期聯(lián)合Blinatumomab方案的療效，回答這些問題需要進一步的研究；再次，盡管隨訪時間較短，但PhALLCON中全身甲氨蝶呤和阿糖胞苷的鞏固策略可能會改善中樞神經系統(tǒng)滲透情況并減少髓外復發(fā)。

（編譯 陳嬌）