美國得克薩斯兒童醫(yī)院Hegde等報告了一種新型HER2特異性CAR-T療法，治療晚期肉瘤患者顯示安全性和有效性。（Nat Cancer. 2024年4月24日在線版）

肉瘤約占兒童腫瘤的15%，起源于骨骼、肌肉、脂肪等結締組織。晚期肉瘤治療選擇有限，通常預后較差。目前主要治療方法有手術、放療和化療，不過這些治療手段往往無法有效控制腫瘤進展。

CAR-T療法用于實體瘤治療面臨很大挑戰(zhàn)，實體瘤復雜的腫瘤微環(huán)境，存在多種免疫抑制機制，限制了CAR-T細胞的浸潤和殺傷能力。實體瘤抗原表達水平更低，且有異質性，從而使得CAR-T細胞難以識別和靶向腫瘤細胞。

研究團隊一直致力于研究HER2 CAR-T療法。這項開放標簽、劑量遞增Ⅰ期臨床試驗設計，旨在評估HER2 CAR-T細胞在淋巴細胞清除后的安全性，次要終點是評估其抗腫瘤活性。該臨床試驗分為三個治療組，研究者首先招募患者進入A組，觀察安全性。若未出現(xiàn)劑量限制性毒性，則繼續(xù)招募患者進入B組，使用更強的淋巴細胞清除方案。同樣，若未出現(xiàn)劑量限制性毒性，則繼續(xù)招募患者進入C組，輸注更高劑量的CAR-T細胞。臨床試驗最后選取了14例符合條件的HER2過量表達肉瘤患者。

在氟達拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合淋巴細胞清除后，患者可安全耐受高達1×108個HER2 CAR-T細胞/m2的劑量。多數(shù)患者出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征（CRS），但均可通過支持性治療得到控制。未觀察到與HER2 CAR-T細胞相關的嚴重神經(jīng)毒性或心臟毒性。

在接受治療的14例患者中7例（50%）患者疾病穩(wěn)定或緩解，其中6例（66.6%）患者來自B組。1年生存率為46%，中位隨訪時間為8.2個月。1例患者在接受多次CAR-T細胞輸注后達到完全緩解，并持續(xù)緩解超過6年。

與未進行淋巴細胞清除的患者相比，氟達拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合淋巴細胞清除可顯著提高HER2 CAR-T細胞的擴增和持續(xù)時間。淋巴細胞清除在提高CAR-T細胞療效方面起著關鍵作用。研究結果顯示，淋巴細胞清除可以通過清除體內淋巴細胞，為CAR-T細胞的增殖和擴增創(chuàng)造空間，并調節(jié)體內細胞因子水平，從而提高CAR-T細胞的療效。

盡管CAR-T細胞在體內得到擴增，但多數(shù)患者的CAR-T細胞水平在第6周時顯著下降。CAR-T細胞在體內的持久性有限，是限制CAR-T細胞療法治療實體瘤療效的主要因素之一。重復輸注CAR-T細胞可提高CAR-T細胞的生物利用度，并且耐受性良好。

腫瘤微環(huán)境對CAR-T細胞的浸潤和殺傷能力也具有重要影響。腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的豐度和組成與肉瘤類型、CRS嚴重程度和治療反應相關。研究者認為，需要進一步研究腫瘤微環(huán)境的特征，并開發(fā)能克服腫瘤微環(huán)境中免疫抑制的CAR-T細胞或聯(lián)合其他治療方法。

這項Ⅰ期臨床試驗表明，在淋巴細胞清除后，自體HER2 CAR-T細胞治療晚期肉瘤患者是安全的，并具有一定的抗腫瘤活性，這為CAR-T細胞療法治療實體瘤帶來了新希望。

（編譯 張嘉佳）