索爾克研究所Maxwell等報告發(fā)現(xiàn)了一個特殊基因ARID1A，有該基因突變的患者對免疫檢查點抑制劑治療反應(yīng)更好。該基因突變使得患者體內(nèi)有一定的抗腫瘤免疫應(yīng)答，且在免疫療法助力下進一步增強。該研究發(fā)現(xiàn)有望使免疫療法更精準(zhǔn)地在腫瘤治療中發(fā)揮作用。（Cell. 2024年5月9日在線版）

研究者注意到，腫瘤中有ARID1A基因突變的患者對免疫檢查點抑制劑治療更能產(chǎn)生積極應(yīng)答，這種基因突變存在于多種腫瘤包括子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌和胰腺癌中。研究者想弄清該基因突變是如何影響免疫療法敏感性的。

研究者構(gòu)建了黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠，這些小鼠分別攜帶正常或突變的ARID1A基因。研究發(fā)現(xiàn)攜帶突變ARID1A的小鼠有更好的免疫應(yīng)答，這是攜帶正常ARID1A基因的小鼠不具備的。

研究者發(fā)現(xiàn)，ARID1A突變通過一種抗病毒樣的免疫應(yīng)答吸引抗癌免疫細胞進入腫瘤，從而使得腫瘤對免疫治療敏感。ARID1A基因編碼的蛋白質(zhì)有助于調(diào)節(jié)DNA形狀，幫助DNA在細胞核中正確排列，這對維持基因穩(wěn)定性很重要。當(dāng)ARID1A突變后，其維護DNA的功能丟失。松散的DNA鏈會被剪切然后進入到細胞質(zhì)中，意外激活了一種抗病毒免疫應(yīng)答。松散的DNA被剪切并逃逸到細胞質(zhì)中，這與病毒DNA入侵過程非常類似，因此會激活細胞的抗病毒通路cGAS-STING通路，招募包括T細胞在內(nèi)的免疫細胞應(yīng)對“感染”，將其激活為抗腫瘤T細胞，加速腫瘤的清除過程。而免疫檢查點抑制劑可確保這些T細胞保持激活狀態(tài)，進一步增強這種反應(yīng)。

研究者認為，這種突變和抗病毒免疫應(yīng)答可作為一種生物標(biāo)志物，幫助臨床更好地選擇適合特定免疫療法如免疫檢查點抑制劑治療的患者。研究結(jié)果也鼓勵學(xué)界以ARID1A及相關(guān)蛋白為靶點進行藥物開發(fā)，使其他腫瘤對免疫治療敏感。

研究者指出，ARID1A突變的癌癥患者已經(jīng)有了免疫應(yīng)答，我們需要做的就是利用免疫檢查點阻斷來上調(diào)這種反應(yīng)，幫助它們從內(nèi)部摧毀腫瘤。我們不僅可利用ARID1A突變來篩選免疫檢查點抑制劑治療患者，還可以開發(fā)抑制ARID1A突變或其蛋白復(fù)合物的藥物來進一步增強患者免疫治療效果。 （編譯 張嘉佳）