美國(guó)紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心Yang等報(bào)告，AZD1390是一種毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變（ATM）激酶抑制劑，其聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)放療在復(fù)發(fā)的和新發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者中表現(xiàn)出可控的安全性，并在復(fù)發(fā)的GBM患者中顯示出初步療效。（2024年AACR年會(huì). 摘要號(hào)CT043）

GBM是一種致命的癌癥，大多數(shù)患者在確診后無(wú)法活過(guò)2年。該病目前的標(biāo)準(zhǔn)方案仍然是聯(lián)用或不聯(lián)用替莫唑胺的放療。調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）是新發(fā)GBM患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，但被激活的ATM細(xì)胞信號(hào)通路可幫助修復(fù)放療所致的DNA雙鏈斷裂，從而限制了IMRT的有效性。

AZD1390是一種口服型的、高效選擇性的ATM激酶抑制劑，旨在增強(qiáng)IMRT的療效而不加重神經(jīng)毒性。AZD1390針對(duì)血腦屏障滲透能力進(jìn)行了優(yōu)化，并在兩項(xiàng)研究中獲證。

為了評(píng)估劑量遞增的AZD139聯(lián)合放療在顱內(nèi)惡性腫瘤患者中的安全性和初步療效，該項(xiàng)全球開放標(biāo)簽的、Ⅰ期研究納入符合條件的成人GBM患者，按照貝葉斯連續(xù)再評(píng)估方法給予每日一次的、遞增劑量的AZD1390，同時(shí)聯(lián)用IMRT（35 Gy/10 f，2周內(nèi)完成；A組，復(fù)發(fā)GBM），或僅給予IMRT（60 Gy/30 f，6周內(nèi)完成；C組，新發(fā)的、MGMT未甲基化的GBM）。

在IMRT后，兩組患者均額外接受了2周的AZD1390輔助治療。B組包括患有腦轉(zhuǎn)移的患者，但由于招募率低而被關(guān)閉，因此未報(bào)告。主要終點(diǎn)為安全性。次要終點(diǎn)包括臨床療效和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征。

結(jié)果顯示，截至2023年11月15日，A組75例和C組36例患者接受了AZD1390，劑量為10~900 mg/d。PK以略高于劑量比例的程度線性增高，平均終末消除半衰期約為9~11 h。

大多數(shù)患者出現(xiàn)≥1例次的、治療中出現(xiàn)的不良事件，最常見的是疲勞（53.2%）、頭痛（38.7%）和惡心（38.7%）。18例（16.2%）出現(xiàn)了≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件?；颊邔?duì)治療的耐受性良好，報(bào)告的大多數(shù)不良事件為輕度。不良事件所致的AZD1390中斷率為12.6%，所致的停用率為4.3%。盡管放療時(shí)間規(guī)劃不同，但兩組患者的安全性一致；最明顯的差異是放射性皮膚損傷（可逆事件），以在C組中的發(fā)生率和嚴(yán)重程度更高。

A組的最大耐受劑量為400 mg，C組的為300 mg。A組和C組的劑量限制性毒性，分別包括但不限于肌酐激酶升高和放射性皮膚損傷。

在0期研究中，A組的中位總生存期為12.7個(gè)月（95%CI 10.7~18.9個(gè)月，21例），C組的仍不成熟。 （編譯 李金珠）