Alectinib是一個(gè)新型的ALK抑制劑，在體外實(shí)驗(yàn)中，無論是野生型ALK還是突變型ALK（包括克唑替尼繼發(fā)性耐藥的二次突變），alectinib均顯示出抗腫瘤活性。Gadgeel等在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志報(bào)道了一項(xiàng)alectinib治療克唑替尼耐藥的全身性轉(zhuǎn)移/腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，alectinib顯示出良好的抗瘤活性。在隨后的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，alectinib的標(biāo)準(zhǔn)劑量確定為600 mg每日兩次。（Lancet Oncol. 2014,15：1119）

在該項(xiàng)研究中，共有47例ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者入組接受alectinib治療，其中包括克唑替尼治療后進(jìn)展的46例患者以及克唑替尼治療不能耐受的1例患者，alectinib劑量從300 mg至900 mg，每日兩次逐步爬升。在入組患者基線中，有21例患者伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。在所有患者以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者中，分別有70%和72%患者以往接受過至少兩個(gè)化療方案治療。

結(jié)果顯示：中位隨訪時(shí)間為126天，其中可評(píng)價(jià)療效的患者44例，在24例患者中觀察到客觀緩解（55%），其中確認(rèn)的完全緩解1例（2%）、確認(rèn)的部分緩解14例（32%）以及9例未經(jīng)確認(rèn)的部分緩解（20%）；16例患者療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定（36%），4例患者疾病進(jìn)展（9%）。在21例伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者中，11例患者客觀緩解（52%），其中包括6例（29%）完全緩解（3例經(jīng)療效確認(rèn)）和5例（24%）部分緩解（4例經(jīng)療效確認(rèn)）；8例患者（38%）穩(wěn)定，2例患者（10%）疾病進(jìn)展。

在毒性反應(yīng)方面，最常見的不良事件是疲勞（30%，均為Ⅰ度或Ⅱ度）、肌痛（17%，均為Ⅰ度或Ⅱ度）、外周水腫（Ⅰ度或Ⅱ度15%，Ⅲ度2%）。在900 mg的劑量時(shí)，在兩個(gè)患者中觀察到劑量限制性毒性，一個(gè)為Ⅲ度頭痛，一個(gè)為Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少。最常見的Ⅲ度或Ⅳ度的不良事件為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高（4%）、中性粒細(xì)胞減少（4%）和低磷血癥（4%）。3例患者發(fā)生Ⅳ度嚴(yán)重不良事件（6%），包括急性腎功能衰竭、胸腔積液、心包積液和腦轉(zhuǎn)移，但嚴(yán)重不良事件與alectinib治療無明確相關(guān)。

研究人員得出結(jié)論，“alectinib在克唑替尼耐藥的ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者）中具有良好的抗腫瘤活性并且耐受性良好，基于alectinib的抗瘤活性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，我們選擇alectinib 600 mg一天兩次作為Ⅱ期臨床試驗(yàn)的推薦劑量?！?o:p>

（編譯 林根  審校 黃誠）