日前，美國臨床腫瘤學會 (ASCO)發(fā)布早期乳腺癌最佳輔助化療和靶向治療CDK4/6抑制劑ASCO指南快速推薦更新。(J Clin Oncol. 2024年5月20日在線版)

中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)發(fā)布的《CSCO乳腺癌診療指南2024》更新內容中也提及細胞周期蛋白依賴激酶4和6(CDK4/6抑制劑)，CDK4/6抑制劑已全面進入醫(yī)保，并納入一線治療的Ⅰ級推薦。

2020年，ASCO公布乳腺癌最佳輔助化療和靶向治療的選擇指南。此次發(fā)布的指南快速推薦更新，解決了CDK4/6抑制劑Abemaciclib (阿貝西利)和Ribociclib(瑞波西利)在Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者中的輔助使用問題。

阿貝西利聯(lián)合內分泌輔助治療高風險早期乳腺癌

根據2022年更新的MonarchE研究(乳腺癌治療的大型臨床試驗)結果，對淋巴結陽性、激素受體陽性、HER2陰性乳腺癌術后復發(fā)風險較高并且Ki-67評分≥20%(由美國FDA批準的測試確定)的患者推薦聯(lián)合內分泌治療使用2年阿貝西利(150 mg bid)。FDA于2023年3月3日擴大阿貝西利批準范圍，取消Ki-67檢測要求，承認MonarchE研究對ITT人群(意向治療的受試者群體)觀察到的獲益。

2024年發(fā)布的數(shù)據顯示，在中位隨訪54個月后，阿貝西利聯(lián)合內分泌治療與單用內分泌治療相比，浸潤癌或死亡風險進一步降低32%(HR=0.680，95%CI 0.599～0.772)且降低幅度持續(xù)擴大，5年無浸潤癌生存率提高7.6%、無遠處復發(fā)生存率提高6.7%。雖然阿貝西利治療組報告死亡報告較少，但是尚未達到統(tǒng)計學顯著性。

瑞波西利聯(lián)合內分泌輔助治療早期乳腺癌

Slamon等公布了NATALEE試驗的預設中期分析結果，NATALEE是一項開放標簽、多中心、隨機化的Ⅲ期試驗，評估了Ⅱ期至Ⅲ期、激素受體陽性、HER2陰性早期乳腺癌(EBC)女性和男性采用3年瑞波西利(400 mg/d，連續(xù)3周，隨后停藥一周)聯(lián)合標準內分泌治療(來曲唑2.5 mg qd，或阿那曲唑1 mg qd，持續(xù)≥5年)和單用內分泌治療的效果。男性和絕經前女性接受性腺抑制劑作為內分泌治療一部分。

對于ⅡA期(T2N0)乳腺癌患者，還需要至少滿足以下條件之一：腫瘤分級為2級且Ki-67≥20%、基因組風險高、3級。主要研究終點無侵襲性疾病生存期(IDFS)的顯著改善，是進一步修改2020年ASCO指南的信號。

瑞波西利輔助治療證據回顧

NATALEE研究將患者按1∶1隨機分為兩組：2549例給予瑞波西利(400 mg)聯(lián)合內分泌治療、2552例單用內分泌治療。在中位隨訪27.7個月后，與單獨使用內分泌治療相比，瑞波西利聯(lián)合內分泌輔助治療顯著提高了IDFS(HR=0.75, 95%CI 0.62~0.91, P =0.003)，3年無浸潤癌生存率分別為90.4%和87.1%，瑞波西利治療IDFS獲益3.3%，與單獨使用內分泌治療相比，瑞波西利聯(lián)合內分泌治療顯著改善了無遠處轉移生存期(DDFS：HR=0.74, 95%CI 0.60~0.91)，3年DDFS率分別為90.8%和88.6%。在中位隨訪30個月后，兩個治療組之間的總生存率沒有顯著差異(HR=0.76, 95%CI 0.54~1.07)，并計劃更長期的隨訪。

以下特別注意3級或更高級別不良事件(AE)發(fā)生在瑞波西利聯(lián)合內分泌治療組≥15%的患者中，且比單用內分泌治療組發(fā)生率較高：中性粒細胞減少(43.8% vs. 0.8%)和肝臟相關不良事件(8.3% vs. 1.5%)，其中肝臟相關AE是導致瑞波西利停用的所有級別中最常見的AE(8.9%)。接受瑞波西利聯(lián)合內分泌治療的患者中有5.2%發(fā)生任何級別的心電圖QT間期延長，而接受單用內分泌治療的患者中有1.2%發(fā)生任何級別的心電圖QT延長。

對于任何級別的AE，惡心(23% vs. 7.5%)、頭痛(22% vs. 16.5%)和疲勞(21.9% vs. 12.7%)在瑞波西利聯(lián)合內分泌治療組中的發(fā)生率在數(shù)值上均高于單用內分泌治療組。根據美國臨床腫瘤學會的方法，采用GRADE工具對研究報告進行評分，發(fā)現(xiàn)該研究證據質量很高。

推薦意見更新

推薦1

對于符合MonarchE研究ITT人群標準的已切除、激素受體陽性、HER2陰性、淋巴結轉移陽性、復發(fā)風險高的早期乳腺癌患者，可推薦采用阿貝西利2年聯(lián)合內分泌治療≥5年。這些患者定義為具有≥4個陽性腋窩淋巴結(ALN)或具有1~3個陽性ALN加上以下特征中的至少一項：腫瘤分級為3級、腫瘤大小≥5 cm或Ki-67指數(shù)≥20%。盡管FDA的表述寬泛，但專家組主要推薦將阿貝西利用于符合MonarchE試驗入選標準的患者(證據質量：高;推薦強度：強)。

推薦2

基于NATALEE的Ⅲ期試驗結果，專家組推薦，對于符合研究納入標準且復發(fā)風險高的解剖分期為Ⅱ或Ⅲ的乳腺癌患者，可以提供為期3年的輔助性瑞波西利400 mg/d，連續(xù)3周，隨后停藥一周)聯(lián)合內分泌治療(證據質量：高;推薦強度：有條件)。

關于使用輔助性阿貝西利和瑞波西利的推薦1和2的限制聲明

專家組認為，輔助性CDK4/6抑制劑治療可能無法為所有符合現(xiàn)有試驗納入標準的患者提供有意義的臨床獲益，特別是NATALEE試驗中納入的低風險患者。例如，對于大多數(shù)淋巴結陰性的乳腺癌患者，瑞波西利的風險可能超過其獲益，但除了部分風險最高的淋巴結陰性乳腺癌患者。然而，專家組承認，沒有足夠的數(shù)據來具體說明哪些患者亞組應該或不應該接受治療。因此，專家組建議在決定是否推薦治療時，應考慮每個患者的獲益、風險、成本和偏好。

對于既符合MonarchE標準又符合NATALEE標準的患者，專家組還指出，在兩種CDK4/6抑制劑中，阿貝西利有更長的隨訪時間，隨著時間的推移療效逐漸增強，療程更短，并獲得了FDA的批準用于輔助治療。在這種情況下，專家組傾向于使用阿貝西利，并將瑞波西利的使用保留給那些對阿貝西利有禁忌證(例如，以前存在嚴重腹瀉)或不耐受的患者。專家組將瑞波西利推薦的強度描述為有條件的，有待未來的療效數(shù)據和監(jiān)管批準更新。雖然本次更新不包括正式的成本效益分析，但對于一些考慮兩種藥物成本的決策者來說，這可提供信息來參考。長期隨訪的結果將進一步為輔助治療的決策制定提供參考依據。

(編譯 王佑寧)