?來(lái)自美國(guó)的一項(xiàng)研究表明，急性B淋巴細(xì)胞白血病存在一個(gè)亞型——Ph樣ALL，超過(guò)90%的此亞型患者存在激酶激活基因的改變，酪氨酸激酶抑制劑可以作為此亞型患者治療的新選擇。（N Engl J Med. 2014，371：1005）

來(lái)自田納西州孟菲斯St. Jude兒童研究醫(yī)院病理科的Charles Mullighan博士說(shuō)：“ALL是兒童癌癥死亡的主要原因，老年ALL預(yù)后更差。這項(xiàng)研究明確了最近發(fā)現(xiàn)的Ph樣ALL亞型的遺傳基礎(chǔ)。隨著年齡的增長(zhǎng)，Ph樣ALL的發(fā)病率也在升高。在兒童和青少年中，一系列遺傳學(xué)改變激活激酶信號(hào)，從而導(dǎo)致白血病細(xì)胞的快速增殖?！?o:p>

這項(xiàng)研究的結(jié)果來(lái)自兒童和成人癌癥研究組的大型合作項(xiàng)目：St. Jude——華盛頓大學(xué)兒童癌癥基因組計(jì)劃和美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的目標(biāo)計(jì)劃。

在這項(xiàng)研究中，研究者對(duì)1725例兒童、青少年和年齡大于40歲的年輕成年人前驅(qū)B-ALL患者進(jìn)行基因譜分析發(fā)現(xiàn)，15%患者為Ph樣ALL。研究對(duì)154例Ph樣ALL患者進(jìn)行了詳細(xì)的基因組分析，并且還對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠的細(xì)胞株和白血病患者細(xì)胞樣本進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了和臨床相關(guān)的兩個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域：疾病的診斷和確定合適的治療藥物。

這項(xiàng)研究中，標(biāo)危ALL兒童中，10%為Ph樣 ALL，而青少年ALL患者中，Ph樣 ALL比例增加到27%。在所有年齡組中，Ph樣ALL患者的生存率都比非Ph樣 ALL患者低。

Mullighan博士解釋說(shuō)，Ph樣ALL的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)，這可能“部分”解釋了為什么老年患者的預(yù)后更差。他強(qiáng)調(diào)了明確診斷預(yù)后差的Ph樣 ALL患者的必要性。

Ph樣ALL的明確診斷可以通過(guò)基因檢測(cè)篩查完成，或是最終利用基因組測(cè)序進(jìn)行診斷。在不久的將來(lái)，所有的患者都會(huì)進(jìn)行Ph樣ALL檢查，從而使他們都能得到最適當(dāng)?shù)闹委煛?o:p>

在這項(xiàng)研究的Ph樣ALL患者中，91%有激酶活化基因的改變。體外分析試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，表達(dá)ABL1、ABL2、CSF1R和PDGFR融合基因的白血病細(xì)胞對(duì)酪氨酸激酶抑制劑達(dá)替沙尼敏感，表達(dá)EPOR和JAK2重排基因的白血病細(xì)胞對(duì)魯索替尼敏感，表達(dá)ETV-NTRK2融合基因的白血病細(xì)胞對(duì)克唑替尼敏感。

Mullighan博士指出，已經(jīng)證明這些抑制劑在細(xì)胞株、動(dòng)物模型和一些難治性Ph樣 ALL患者有效。他還提到雖然研究結(jié)果“強(qiáng)烈”表明使用酪氨酸激酶抑制劑有助于改善ALL的治療，但還是要在兒童和成人中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院血液腫瘤科主任Timothy Graubert博士專門在同期雜志上做了述評(píng)。他認(rèn)為，該研究是目前為止針對(duì)Ph樣 ALL規(guī)模最大、最全面的研究。雖然目前，酪氨酸激酶抑制劑還不是ALL的標(biāo)準(zhǔn)治療，但是這項(xiàng)研究提供了一些非常有說(shuō)服力的數(shù)據(jù)，證明美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于其他適應(yīng)癥的酪氨酸激酶抑制劑可以用于這部分患者的治療。雖然這項(xiàng)研究沒(méi)有立刻改變治療的現(xiàn)狀，但在將來(lái)，它是很有可能會(huì)改變對(duì)這類疾病的診治?？梢源_定的是，這項(xiàng)研究進(jìn)行的各階段臨床試驗(yàn)打好了基礎(chǔ)，最終會(huì)改變這類患者的治療方法。

Graubert還指出，這項(xiàng)研究一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是Ph樣B-ALL的發(fā)病率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)升高，這和Ph＋亞型隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病率升高相似。綜合兩者，在小于40歲的患者中，Ph樣和Ph＋亞型差不多占B-ALL的一半，Graubert博士解釋道。雖然老年人不是這項(xiàng)研究的重點(diǎn)，但研究結(jié)果反應(yīng)出了一個(gè)問(wèn)題，即在老年人中這些亞型的發(fā)病率是不是會(huì)更高。Graubert呼吁，對(duì)年齡大于40歲的B-ALL也應(yīng)該進(jìn)行這類疾病的遺傳學(xué)研究。

Graubert博士建議，研究者應(yīng)該相互合作，共同促進(jìn)疾病診斷的進(jìn)展，開發(fā)更可信和更高效的診斷方法，廣泛應(yīng)用到醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室來(lái)明確患者亞型。同時(shí)建立確定具體基因突變的方法，指導(dǎo)患者用藥。

（編譯 張高超 審校 王化泉）