?來自美國的一項研究表明，急性B淋巴細胞白血病存在一個亞型——Ph樣ALL，超過90%的此亞型患者存在激酶激活基因的改變，酪氨酸激酶抑制劑可以作為此亞型患者治療的新選擇。（N Engl J Med. 2014，371：1005）

來自田納西州孟菲斯St. Jude兒童研究醫(yī)院病理科的Charles Mullighan博士說：“ALL是兒童癌癥死亡的主要原因，老年ALL預后更差。這項研究明確了最近發(fā)現(xiàn)的Ph樣ALL亞型的遺傳基礎(chǔ)。隨著年齡的增長，Ph樣ALL的發(fā)病率也在升高。在兒童和青少年中，一系列遺傳學改變激活激酶信號，從而導致白血病細胞的快速增殖?！?o:p>

這項研究的結(jié)果來自兒童和成人癌癥研究組的大型合作項目：St. Jude——華盛頓大學兒童癌癥基因組計劃和美國國家癌癥研究所的目標計劃。

在這項研究中，研究者對1725例兒童、青少年和年齡大于40歲的年輕成年人前驅(qū)B-ALL患者進行基因譜分析發(fā)現(xiàn)，15%患者為Ph樣ALL。研究對154例Ph樣ALL患者進行了詳細的基因組分析，并且還對實驗小鼠的細胞株和白血病患者細胞樣本進行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了和臨床相關(guān)的兩個關(guān)鍵領(lǐng)域：疾病的診斷和確定合適的治療藥物。

這項研究中，標危ALL兒童中，10%為Ph樣 ALL，而青少年ALL患者中，Ph樣 ALL比例增加到27%。在所有年齡組中，Ph樣ALL患者的生存率都比非Ph樣 ALL患者低。

Mullighan博士解釋說，Ph樣ALL的發(fā)病率隨著年齡增長，這可能“部分”解釋了為什么老年患者的預后更差。他強調(diào)了明確診斷預后差的Ph樣 ALL患者的必要性。

Ph樣ALL的明確診斷可以通過基因檢測篩查完成，或是最終利用基因組測序進行診斷。在不久的將來，所有的患者都會進行Ph樣ALL檢查，從而使他們都能得到最適當?shù)闹委煛?o:p>

在這項研究的Ph樣ALL患者中，91%有激酶活化基因的改變。體外分析試驗發(fā)現(xiàn)，表達ABL1、ABL2、CSF1R和PDGFR融合基因的白血病細胞對酪氨酸激酶抑制劑達替沙尼敏感，表達EPOR和JAK2重排基因的白血病細胞對魯索替尼敏感，表達ETV-NTRK2融合基因的白血病細胞對克唑替尼敏感。

Mullighan博士指出，已經(jīng)證明這些抑制劑在細胞株、動物模型和一些難治性Ph樣 ALL患者有效。他還提到雖然研究結(jié)果“強烈”表明使用酪氨酸激酶抑制劑有助于改善ALL的治療，但還是要在兒童和成人中進行臨床試驗。

波士頓哈佛醫(yī)學院麻省總醫(yī)院血液腫瘤科主任Timothy Graubert博士專門在同期雜志上做了述評。他認為，該研究是目前為止針對Ph樣 ALL規(guī)模最大、最全面的研究。雖然目前，酪氨酸激酶抑制劑還不是ALL的標準治療，但是這項研究提供了一些非常有說服力的數(shù)據(jù)，證明美國食品和藥品管理局批準用于其他適應(yīng)癥的酪氨酸激酶抑制劑可以用于這部分患者的治療。雖然這項研究沒有立刻改變治療的現(xiàn)狀，但在將來，它是很有可能會改變對這類疾病的診治?？梢源_定的是，這項研究進行的各階段臨床試驗打好了基礎(chǔ)，最終會改變這類患者的治療方法。

Graubert還指出，這項研究一個重要的發(fā)現(xiàn)是Ph樣B-ALL的發(fā)病率會隨著年齡的增長升高，這和Ph＋亞型隨著年齡增長發(fā)病率升高相似。綜合兩者，在小于40歲的患者中，Ph樣和Ph＋亞型差不多占B-ALL的一半，Graubert博士解釋道。雖然老年人不是這項研究的重點，但研究結(jié)果反應(yīng)出了一個問題，即在老年人中這些亞型的發(fā)病率是不是會更高。Graubert呼吁，對年齡大于40歲的B-ALL也應(yīng)該進行這類疾病的遺傳學研究。

Graubert博士建議，研究者應(yīng)該相互合作，共同促進疾病診斷的進展，開發(fā)更可信和更高效的診斷方法，廣泛應(yīng)用到醫(yī)院實驗室來明確患者亞型。同時建立確定具體基因突變的方法，指導患者用藥。

（編譯 張高超 審校 王化泉）