瑞士巴塞爾大學(xué)Garaudé等開發(fā)了一種新的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，能有針對性地從白血病患者體內(nèi)清除所有血細(xì)胞同時建立一個新的血液系統(tǒng)，用比造血干細(xì)胞移植更溫和的方式重建患者的整個造血系統(tǒng)。(Nature. 2024年5月22日在線版)

對于侵襲性白血病患者，治愈的唯一機(jī)會就是使用健康的血液系統(tǒng)取代患者的血液系統(tǒng)，即造血干細(xì)胞移植?；颊咝枰却吓湫偷囊浦补w，還要通過化療清除自身的血液干細(xì)胞和大多數(shù)血細(xì)胞，才能接受供體造血干細(xì)胞移植，過程中伴隨副作用和并發(fā)癥風(fēng)險。高效的抗原特異性細(xì)胞耗竭藥物模式，例如抗體偶聯(lián)藥物或CAR-T細(xì)胞療法，有望靶向耗竭造血干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，從而大大改善造血干細(xì)胞移植。不過，腫瘤細(xì)胞和其他健康細(xì)胞(如造血干細(xì)胞和T細(xì)胞)共同表達(dá)的抗原，導(dǎo)致潛在毒性風(fēng)險。造血細(xì)胞類型的多樣性及血液腫瘤細(xì)胞表達(dá)數(shù)百種不同細(xì)胞表面抗原的復(fù)雜性和異質(zhì)性，使靶點(diǎn)選擇較為困難。

研究者改變了靶點(diǎn)選擇的標(biāo)準(zhǔn)，不強(qiáng)調(diào)抗原表達(dá)的細(xì)胞類型特異性，而是找一個廣泛表達(dá)于所有造血細(xì)胞(包括造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞、白血病干細(xì)胞和分化細(xì)胞)但不在非造血細(xì)胞表達(dá)的靶點(diǎn)。CD45就是符合這一要求的靶點(diǎn)，CD45僅由造血起源的有核細(xì)胞表達(dá)，代表了一種泛造血標(biāo)志物。靶向小鼠CD45的抗體偶聯(lián)藥物可有效耗竭長期重建的造血干細(xì)胞，從而實現(xiàn)同種異體造血干細(xì)胞移植。

抗體偶聯(lián)藥物是一類具有抗原靶向性的抗體藥物，同時具備傳統(tǒng)化療藥物的巨大殺傷效應(yīng)。研究者開發(fā)設(shè)計了一種高效的抗體偶聯(lián)藥物，以造血細(xì)胞上廣泛表達(dá)的CD45為靶點(diǎn)，可識別患者體內(nèi)的包括造血干細(xì)胞在內(nèi)的各種血細(xì)胞，同時不會識別身體的其他細(xì)胞，從而對患病的造血系統(tǒng)進(jìn)行抗原特異性耗竭。

由于CD45+細(xì)胞對造血、免疫防御和許多非免疫功能至關(guān)重要，若無額外的預(yù)防措施，高效的CD45靶向治療是難以長期耐受的。在造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞(HSPC)中敲除CD45會導(dǎo)致重度聯(lián)合免疫缺陷。

研究者此前研究證實，在小鼠CD45中替換一個氨基酸可消除其與單克隆抗體的結(jié)合，但不影響其表達(dá)和功能。此后，還有研究對人類HSPC進(jìn)行了工程改造，使其免受抗原特異性治療的影響，但保留其功能，并維持了植入和多向分化潛能。

為了防止新的造血干細(xì)胞及其產(chǎn)生的血細(xì)胞受到抗體偶聯(lián)藥物攻擊，研究者致力于工程化改造CD45，在其分子中引入一個微小的變化，可在保留其功能的同時，屏蔽靶向CD45的抗體偶聯(lián)藥物，使其對靶向CD45的抗體偶聯(lián)藥物耐藥，但保持造血干細(xì)胞的功能，從而使靶向治療成為可能。

小鼠實驗證實，靶向泛造血標(biāo)志物CD45的抗體偶聯(lián)藥物，可特異性地清除整個造血系統(tǒng)，包括造血干細(xì)胞(HSC)。將這種抗體偶聯(lián)藥物與經(jīng)過堿基編輯的人造血干細(xì)胞移植相結(jié)合，可在選擇性清除體內(nèi)白血病細(xì)胞的同時保留移植的造血干細(xì)胞的造血功能。

研究者報告了這種新方法在急性髓系白血病動物和體外人類細(xì)胞上獲得的積極結(jié)果。在根除體內(nèi)惡性腫瘤的同時，動物未出現(xiàn)明顯的毒性癥狀。研究者計劃在進(jìn)一步測試和優(yōu)化后開始初步的臨床試驗。研究者認(rèn)為，這種新方法可為健康狀態(tài)不適宜為干細(xì)胞移植做化療的患者提供新的治療選擇。

(編譯 張嘉佳)