美國北卡羅萊納大學Klomp等發(fā)表兩篇背靠背論文，全面分析了KRAS突變驅(qū)動的分子特征，描述了KRAS突變是如何影響胰腺癌治療效果的。(Science. 2024年6月7日在線版)

研究者首先在KRAS突變的胰腺導管腺癌(PDAC)模型中急性抑制KRAS，然后利用RNA測序來檢測轉(zhuǎn)錄組變化，這種急性抑制可以限制KRAS缺失后的補償信號，讓最終結(jié)果更加準確。過往相關研究認為PI3K-AKT-mTORC1信號通路主導了KRAS突變驅(qū)動的胰腺癌生長，但新研究數(shù)據(jù)卻帶來了完全不同的角度，研究者發(fā)現(xiàn)RAF-MEK-ERK MAPK信號通路才是癌癥發(fā)展的真正推動途徑。研究顯示，KRAS癌癥驅(qū)動能力高度依賴于ERK蛋白，并且ERK蛋白的獨立激活是導致KRAS抑制劑耐藥性產(chǎn)生的關鍵因素。

研究者還發(fā)現(xiàn)KRAS突變驅(qū)動的癌癥發(fā)展中，有約80%的蛋白表達變化是在轉(zhuǎn)錄水平受到調(diào)節(jié)的，另外還有一些調(diào)節(jié)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后，比如ERK蛋白的磷酸化。而ERK蛋白還能進一步影響數(shù)百種基因的表達量。作者表示，他們發(fā)現(xiàn)的KRAS-ERK的基因特征包括278個參與細胞周期基因的上調(diào)，這些信息可以用于預測癌癥患者對KRAS抑制劑的反應程度。

另一篇論文中，研究者揭示了KRAS突變驅(qū)動下的蛋白磷酸化特征，共鑒定出了2123個ERK依賴性的磷酸化蛋白，其中有67%在此前被認為與ERK無關。在此基礎上，研究構(gòu)建了一個基于ERK依賴性的磷酸化蛋白組的蛋白激酶信號網(wǎng)絡，以此來展示隨時間改變的激酶動態(tài)變化，包括周期蛋白依賴性激酶(CDK)等經(jīng)典的激酶信號通路。

研究者嘗試在癌細胞模型使用ERK抑制劑后，觀察了磷酸化信號網(wǎng)絡變化。他們發(fā)現(xiàn)在1小時后，主要丟失的是ERK依賴性以及RSK(ERK的直接底物)依賴性的磷酸化。到了24小時后，則主要丟失的是CDK依賴的磷酸化，同時也伴隨著其他激酶的激活，這都體現(xiàn)出磷酸化信號網(wǎng)絡的動態(tài)變化過程。

結(jié)合癌癥依賴性圖譜(DepMap)數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)ERK磷酸化蛋白組中有17%對PDAC生長非常關鍵，主要富集于細胞核定位蛋白以及細胞周期調(diào)節(jié)以及RHO GTP酶信號通路中。除此之外，癌基因MYC是支持KRAS突變癌細胞生長的驅(qū)動因素，同時也推動了KRAS抑制劑耐藥性的產(chǎn)生。

這些信息極大地豐富了我們對KRAS突變、ERK信號通路的癌癥病理學機制認識。也為研究KRAS抑制劑耐藥性提供了數(shù)據(jù)基礎，有望帶來更有效的KRAS腫瘤治療策略。期待未來能見證更多KRAS靶向療法的誕生，讓更多癌癥患者受益。

KRAS是癌癥中最常見的基因突變之一，同時也與腫瘤惡性發(fā)展具有密不可分的聯(lián)系。以有“癌王”之稱的胰腺癌為例，約90%的胰腺癌腫瘤中都能檢測到KRAS突變，接受化療的胰腺癌患者的診斷后生存期通常只有6~12個月。

過去相當長一段時間里，KRAS蛋白被認為是“不可成藥”的，直到近年才出現(xiàn)了新轉(zhuǎn)機。在圍繞KRAS抑制劑的研發(fā)熱潮中，迎來了首批獲FDA批準的KRAS靶向療法，包括Lumakras(sotorasib)和Krazati(adagrasib)等。

研究者指出，從已有數(shù)據(jù)看，KRAS靶向療法仍具備改進空間，只有不到40%的胰腺癌患者會對KRAS抑制劑治療產(chǎn)生反應，如果能建立KRAS相關的分子標志物圖譜，或許能預測最可能受益于KRAS抑制劑治療的患者。

(編譯 張嘉佳)