美國杜克大學(xué)Whiteley等研究發(fā)現(xiàn)，與過往認(rèn)為癌細(xì)胞需要通過突破血腦屏障才能定植在腦膜的方式不同，乳腺癌細(xì)胞可沿著脊椎椎體血管的外表面一路往上爬到軟腦膜(leptomeningeal)，從而繞過血腦屏障實(shí)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，這也確認(rèn)了癌細(xì)胞一種全新的特殊轉(zhuǎn)移方式。(Science. 2024年6月21日在線版)

研究者發(fā)現(xiàn)，這種方式并非癌細(xì)胞獨(dú)創(chuàng)而來，而可能是一種“模仿行為”。天然狀態(tài)下，我們體內(nèi)的造血譜系細(xì)胞就能夠沿著椎體或者顱腦骨髓的導(dǎo)靜脈(emissary veins)一路遷徙到軟腦膜。導(dǎo)靜脈從椎體進(jìn)入軟腦膜后會(huì)直接成為大腦血管系統(tǒng)的一部分，因此細(xì)胞并不需要突破血腦屏障，就可以與中樞神經(jīng)系統(tǒng)連接起來，這也給了癌細(xì)胞學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)。

在新研究中，研究者挖掘出這一奇特的癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵細(xì)節(jié)。研究者之所以會(huì)鎖定乳腺癌，是因?yàn)?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41115.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">乳腺癌患者有兩個(gè)特殊的點(diǎn)，首先患者中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的比例較高，其次乳腺癌患者中有些會(huì)被診斷患有軟腦膜病，大多數(shù)已經(jīng)出現(xiàn)了椎體的骨轉(zhuǎn)移。

這些條件聽起來未免太過巧合，所有椎體轉(zhuǎn)移涉及的元素居然聚集到一起。于是，研究者嘗試構(gòu)建了一批特殊的乳腺癌模型小鼠，這些癌細(xì)胞會(huì)靶向軟腦膜遷徙。在持續(xù)的觀察中，作者發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞逐漸表達(dá)了一種特殊的蛋白——整合素α6，而在導(dǎo)靜脈表面擁有大量可以與整合素α6結(jié)合的粘連蛋白，這讓癌細(xì)胞可以緊密地攀附在血管上移動(dòng)，并毫無阻礙地進(jìn)入軟腦膜。

進(jìn)入軟腦膜并不意味著轉(zhuǎn)移大功告成，癌細(xì)胞還有一個(gè)問題要解決，軟腦膜這里營養(yǎng)水平太低了。既然沒有條件，癌細(xì)胞就要主動(dòng)創(chuàng)造條件。作者對(duì)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞進(jìn)行了RNA測(cè)序，數(shù)據(jù)顯示癌細(xì)胞會(huì)選擇上調(diào)神經(jīng)細(xì)胞粘附分子(NCAM)，這種分子原本是由神經(jīng)元表達(dá)的，會(huì)與巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的膠質(zhì)細(xì)胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)連接，用于響應(yīng)組織損傷。

但癌細(xì)胞表達(dá)NCAM，目的是將巨噬細(xì)胞的GDNF挪為己用。研究者發(fā)現(xiàn)軟腦膜中的乳腺癌細(xì)胞就喜歡呆在表達(dá)GDNF的巨噬細(xì)胞旁邊，而阻斷NCAM-GDNF的聯(lián)系則可以阻止腫瘤繼續(xù)長大。

貌似，乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移之謎被成功破解，癌細(xì)胞表達(dá)整合素α6沿著導(dǎo)靜脈遷徙，表達(dá)NCAM從巨噬細(xì)胞中獲取營養(yǎng)。這一機(jī)制的發(fā)現(xiàn)也為我們帶來了更多的癌癥治療靶點(diǎn)。研究者推測(cè)這種沿血管表面的轉(zhuǎn)移方式不會(huì)只存在于椎體中，一些靜脈網(wǎng)絡(luò)可能為癌細(xì)胞早期轉(zhuǎn)移提供了便利，尤其是從器官轉(zhuǎn)移到骨骼，這可能在新研究發(fā)現(xiàn)的事件之前即已發(fā)生。

(編譯 張嘉佳)