徐州醫(yī)科大學(xué)血液病研究所Zhou等報(bào)告，在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中，新開(kāi)發(fā)的、抗BCMA/GPRC5D雙特異性嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法顯示出良好的安全性和令人鼓舞的活性。（Lancet Haematol. 2024年7月23日在線版）

由于可變的或陰性的BCMA表達(dá)，單一靶向BCMACART細(xì)胞療法仍然存在一些挑戰(zhàn)，盡管它們?cè)趶?fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤中獲得了顯著的療效。

為了評(píng)估新開(kāi)發(fā)的抗BCMA/GPRC5D雙特異性CAR T療法是否能減輕單靶點(diǎn)療法的局限性并增強(qiáng)CAR T細(xì)胞的功能，該項(xiàng)單中心、單臂Ⅰ期試驗(yàn)在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行。

入組條件：年齡為18~75歲；復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤；ECOG PS評(píng)分為0~3分。

在劑量遞增階段，抗BCMA/GPRC5D雙特異性CAR T細(xì)胞以0.5×10⁶個(gè)/kg、1.0×10⁶個(gè)/kg、2.0×10⁶個(gè)/kg和4.0×10⁶個(gè)/kg的CAR T細(xì)胞劑量進(jìn)行給藥；在劑量擴(kuò)展階段，另選患者在選擇的劑量下接受治療。

主要終點(diǎn)是安全性，包括劑量限制毒性和最大耐受劑量。次要終點(diǎn)為活性。選擇最大耐受劑量用于劑量擴(kuò)展階段。安全性和活性分析在所有接受方案規(guī)定治療的患者中進(jìn)行。

結(jié)果顯示，2022年9月1日至2023年11月3日，24例患者被招募并接受了細(xì)胞單采。3例在單采后被排除（2例因疾病進(jìn)展迅速而停藥，1例因CAR T細(xì)胞制備失敗而退出），因此最終21例患者輸注了抗BCMA/GPRC5D雙特異性CAR T細(xì)胞。

中位隨訪5.8個(gè)月（IQR：5.2~6.7個(gè)月）。患者的中位年齡為62歲（IQR：56~67歲），其中8例（38%）為男性，均為中國(guó)人。在4.0×10⁶個(gè)/kg的CAR T細(xì)胞劑量下，2例出現(xiàn)劑量限制性毒性，其中1例死于蛛網(wǎng)膜下腔出血（被認(rèn)為與研究治療無(wú)關(guān)）。雙特異性CAR T細(xì)胞的最大耐受劑量為2.0×10⁶個(gè)/kg。

最常見(jiàn)的、≥3級(jí)的不良事件為血液學(xué)毒性（19例，90%；除外淋巴細(xì)胞減少癥）。15例（71%）發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征，但均為1~2級(jí)。在1例接受4.0×10⁶個(gè)/kg劑量治療的患者中，研究者觀察到1級(jí)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。在接受0.5×10⁶個(gè)/kg~2.0×10⁶個(gè)/kg劑量治療的患者中，未出現(xiàn)ICANS或≥3級(jí)的器官毒性。

總緩解率為86%（18/21），其中13例（62%）患者獲得完全緩解或更好的緩解，17例（81%）患者的可測(cè)量殘留疾病陰性。在接受2.0×10⁶ 個(gè)/kg劑量治療的12例（3例在劑量遞增階段，9例在劑量擴(kuò)展階段）患者中，總緩解率為92%（11例），其中9例（75%）獲得完全緩解或更好的緩解。 （編譯 王博宇）