首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科學(xué)中心江濤院士、張偉教授等發(fā)表研究，首次闡明了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞生物標(biāo)志物ALDH1A3，通過別構(gòu)激活糖酵解通路關(guān)鍵酶PKM2，介導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤葡萄糖代謝重編程并導(dǎo)致乳酸堆積的分子機(jī)制。（Cell Metab. 2024年8月6日在線版）

該研究證實(shí)細(xì)胞內(nèi)堆積的乳酸可促使DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白XRCC1發(fā)生乳?；揎椇秃宿D(zhuǎn)運(yùn)增加，最終介導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的放化療抵抗。

該研究還基于高通量小分子藥物篩選平臺鑒定出靶向PKM2別構(gòu)激活位點(diǎn)的小分子抑制劑——D34-919，并通過體內(nèi)外模型證實(shí)D34-919藥物可阻斷ALDH1A3與PKM2互作，逆轉(zhuǎn)ALDH1A3介導(dǎo)的糖酵解異常激活，抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，從而增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對放化療的敏感性。

該研究證實(shí)，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞重要標(biāo)志物ALDH1A3表達(dá)陽性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對常規(guī)放化療均不敏感，并通過膠質(zhì)瘤干細(xì)胞數(shù)據(jù)庫及代謝組學(xué)分析，首次證實(shí)ALDH1A3通過與糖酵解限速酶PKM2互作，激活糖酵解通路并介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積。該發(fā)現(xiàn)闡明了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤Warburg效應(yīng)的調(diào)控機(jī)制，并且證實(shí)ALDH1A3通過異常激活糖酵解通路介導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的放化療抵抗。

該研究發(fā)現(xiàn)，ALDH1A3介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，主要通過DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白XRCC1 K247位點(diǎn)的乳?；揎?，促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的DNA損傷修復(fù)功能，最終導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對放化療的抵抗。該研究研發(fā)了XRCC1 K247位點(diǎn)乳酰化修飾的兔源特異性抗體，可以作為臨床檢測工具，用于檢測臨床樣本中XRCC1的乳?；揎椝?。

基于上述機(jī)制研究，研究者通過小分子化合物高通量篩選平臺，成功篩選出靶向PKM2激活位點(diǎn)的小分子抑制劑——D34-919，并利用膠質(zhì)瘤干細(xì)胞系、小鼠原位成瘤模型以及膠質(zhì)瘤類器官模型證實(shí)D34-919小分子藥物可以有效阻斷ALDH1A3與PKM2互作，降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)乳酸濃度及XRCC1乳酰化修飾水平，從而抑制DNA修復(fù)功能，提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對放化療的敏感性。在動物模型中，該藥物還表現(xiàn)出較高的血腦屏障通過率及良好的安全性，已申報國家發(fā)明專利，有望成為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者全新的靶向藥物。

該研究揭示了非糖酵解酶ALDH1A3與PKM2的相互作用增強(qiáng)糖酵解和乳酸生成的機(jī)制，并展示了Warburg效應(yīng)通過乳酸介導(dǎo)的蛋白乳?；{(diào)控DNA損傷修復(fù)的全新發(fā)現(xiàn)，干預(yù)這一過程在提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對DNA損傷誘導(dǎo)療法的敏感性方面具有令人期待的潛力。

（編譯 張嘉佳）