非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者接受TKI一線治療耐藥后,目前主要的選擇為換用化療，而化療基礎(chǔ)上是否繼續(xù)應(yīng)用TKI一直存在著爭(zhēng)議。中國(guó)香港地區(qū)研究者開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)（IMPRESS）顯示,EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC吉非替尼一線治療耐藥后，與單用化療相比，吉非替尼聯(lián)合化療在無(wú)疾病進(jìn)展方面無(wú)改善作用。（摘要號(hào)LBA2_PR）

    該研究入組了265例EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者，一線應(yīng)用吉非替尼治療出現(xiàn)耐藥，隨機(jī)分入G組（吉非替尼250 mg/d聯(lián)合培美曲塞500 mg/m2和順鉑75 mg/m2，133例）和P組（培美曲塞500 mg/m2和順鉑75 mg/m2聯(lián)合安慰劑，132例）。主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)為總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

    IMPRESS研究結(jié)果顯示，吉非替尼聯(lián)合化療組與單用化療組中位的PFS均為5.4個(gè)月，中位OS分別為14.8個(gè)月和17.2個(gè)月（P=0.029），ORR與DCR無(wú)明顯差別。在安全性方面，吉非替尼聯(lián)合化療組較單用化療組不良反應(yīng)事件增多。進(jìn)一步分析顯示，G組與P組中年齡小于65歲的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為23%和33%，P組較G組在一線TKI治療中的有效率更高（76% vs 68%）。此外，兩組后續(xù)的治療也存在不同，P組較G組接受了更多的三線及四線治療。這些條件均可影響OS結(jié)果，產(chǎn)生病例偏倚。

該項(xiàng)研究解決了一個(gè)目前的爭(zhēng)議問(wèn)題，即TKI在進(jìn)展后是否應(yīng)該繼續(xù)使用。

該項(xiàng)研究的主要研究者（PI）莫樹(shù)錦教授認(rèn)為，由于結(jié)果顯示兩組無(wú)進(jìn)展生存期沒(méi)有差異，建議后續(xù)治療應(yīng)用單藥化療而不聯(lián)合靶向藥物。此項(xiàng)研究有助于確定TKI耐藥后的標(biāo)準(zhǔn)治療。此外，莫教授認(rèn)為，雖然結(jié)果顯示安慰劑組的總生存期較好，但總生存期數(shù)據(jù)目前仍不成熟，這還需要進(jìn)一步的隨訪。

關(guān)于這項(xiàng)研究，Garassino教授認(rèn)為，這些結(jié)果“數(shù)據(jù)充分并且可靠，有助于臨床醫(yī)生的日常實(shí)踐。如果可能的話，接受TKI治療后患者的腫瘤進(jìn)展，再次活檢很重要，有利于了解耐受機(jī)制?！?nbsp; Peters教授特別強(qiáng)調(diào)，TKI一線治療進(jìn)展后應(yīng)根據(jù)不同的情況選用不同的化療方案而不應(yīng)該聯(lián)合TKI類藥物。

第三代TKI類藥物如AZD9291和CO-1686的開(kāi)發(fā)，為TKI一線耐藥后的治療提供新的方向。2014年ELCC會(huì)議報(bào)道了CO-1686治療TKI治療后復(fù)發(fā)的EGFR突變患者。結(jié)果顯示，總緩解率達(dá)64%，中位PFS超過(guò)6個(gè)月；耐受性良好，主要毒副反應(yīng)為惡心、腹瀉、疲勞及肌肉痛。2014年ASCO報(bào)道了AZD9291研究結(jié)果。在該研究中，AZD9291治療既往EGFR-TKI失敗的患者具有令人鼓舞的療效（ORR為53%）。T790M陽(yáng)性患者的療效好于陰性患者。AZD9291治療沒(méi)有劑量限制性毒性，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量；目前已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局授予治療EGFR-TKI進(jìn)展的EGFR T790M陽(yáng)性的突破性藥物地位。

基于以上臨床研究結(jié)果，筆者建議非小細(xì)胞肺癌TKI一線治療耐藥后換用化療藥物，或根據(jù)耐藥基因的不同應(yīng)用第三代TKI類藥物。

（編譯 張明輝 審校 王艷）