美國(guó)MD安德森癌癥中心Raghav等報(bào)告，有希望的抗腫瘤活性和良好的安全性支持德曲妥珠單抗5.4 mg/kg作為預(yù)處理HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的最佳單藥劑量，包括攜帶RAS突變、既往抗HER2治療或兩者兼有的患者。（Lancet Oncol. 2024年8月5日在線版）

德曲妥珠單抗在治療難治性HER2陽(yáng)性、RAS野生型和BRAF野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中顯示出令人鼓舞的活性。對(duì)RAS突變患者和既往接受過(guò)抗HER2治療的患者進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化和進(jìn)一步的抗腫瘤評(píng)估是有必要的。該研究旨在評(píng)估兩種劑量的德曲妥珠單抗（5.4 mg/kg和6.4 mg/kg），以確定HER2陽(yáng)性、RAS野生型或突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的推薦劑量。

DESTINY-CRC02是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、兩階段、雙臂、Ⅱ期研究，在澳大利亞、比利時(shí)、法國(guó)、意大利、日本、韓國(guó)、西班牙、中國(guó)臺(tái)灣、英國(guó)和美國(guó)的53家研究醫(yī)院和醫(yī)療中心進(jìn)行。符合條件的患者為年齡在18歲及以上或20歲及以上（取決于地區(qū)），有預(yù)先治療的病理記錄，不可切除、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性和RAS野生型或突變型結(jié)直腸癌。

患者ECOG PS評(píng)分為0或1分，既往接受過(guò)化療，如有臨床指征，接受過(guò)抗EGFR、抗VEGF或抗PD-L1治療。在第一階段，患者被按照1∶1的比例隨機(jī)分配接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg的德曲妥珠單抗靜脈給藥，每21天一次。

分層因素為ECOG PS、HER2狀態(tài)和RAS狀態(tài)。在第二階段，患者只被分配到5.4 mg/kg的治療組。主要終點(diǎn)是通過(guò)盲法獨(dú)立中心評(píng)價(jià)確定的客觀緩解率，對(duì)所有接受治療的患者進(jìn)行評(píng)估（完整分析集）。所有接受至少一劑研究藥物的患者接受安全性評(píng)估。該試驗(yàn)正在進(jìn)行中（不再招募）。

2021年3月5日至2022年3月29日，對(duì)135例患者進(jìn)行了中心篩查，其中122例患者入組。在第一階段，每組40例患者被隨機(jī)分配接受德曲妥珠單抗5.4 mg/kg和6.4 mg/kg治療。在第二階段，另外42例患者被納入5.4 mg/kg組。男性64例（52%），女性58例（48%）。

5.4 mg/kg組的中位隨訪持續(xù)時(shí)間為8.9個(gè)月（IQR：6.7~10.5個(gè)月），6.4 mg/kg組的中位隨訪持續(xù)時(shí)間為10.3個(gè)月（IQR：5.9~12.7個(gè)月）。經(jīng)盲法獨(dú)立中心評(píng)價(jià)證實(shí)，5.4 mg/kg組的客觀緩解率為37.8%（31/82，95%CI 27.3%~49.2%），6.4 mg/kg組為27.5%（11/40，95%CI 14.6%~43.9%）。

5.4 mg/kg組83例患者中有34例（41%）和6.4 mg/kg組39例患者中有19例（49%）發(fā)生3級(jí)或更嚴(yán)重的藥物相關(guān)治療不良事件。在5.4 mg/kg組中，最常見(jiàn)的3級(jí)或更嚴(yán)重的藥物相關(guān)治療不良事件是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（83例患者中有13例）、貧血（6例）、惡心（6例）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（5例）；6.4 mg/kg組為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（39例患者中10例），貧血（8例），血小板計(jì)數(shù)下降（4例），白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（4例）。

5.4 mg/kg組83例患者中有11例（13%）發(fā)生藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件，而6.4 mg/kg組39例患者中有6例（15%）發(fā)生藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件；5.4 mg/kg組最常見(jiàn)的是惡心（3例），6.4 mg/kg組最常見(jiàn)的是疲勞（2例）、中性粒細(xì)胞減少（2例）和血小板減少（2例）。

在5.4 mg/kg組中，有1例（1%）患者發(fā)生了與藥物相關(guān)的死亡（由于肝功能衰竭）。5.4 mg/kg組中有7例（8%）患者（均為1級(jí)或2級(jí)），6.4 mg/kg組中有5例（13%）患者（4例為1級(jí)或2級(jí)；1例5級(jí)）出現(xiàn)藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病或肺炎事件。

（編譯 鄭浩）