上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院-上海市腫瘤研究所覃文新、王存團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)，通過類器官與單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，包括單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和表面蛋白測序技術(shù)（CITE-seq技術(shù)）在內(nèi)，全面分析了腫瘤起始細(xì)胞的標(biāo)志物。（Cancer Cell. 2024年11月7日在線版）

研究發(fā)現(xiàn)，CD49f高表達(dá)肝癌細(xì)胞能夠招募中性粒細(xì)胞，幫助形成獨(dú)特的免疫抑制微環(huán)境。而隨后，中性粒細(xì)胞能分泌CCL4進(jìn)一步維持腫瘤起始細(xì)胞特性，并賦予這些細(xì)胞“免疫特權(quán)”，腫瘤起始細(xì)胞可以通過表達(dá)CD155逃避CD8+ T細(xì)胞的攻擊。研究者發(fā)現(xiàn)，通過聯(lián)合靶向PD-1與CD155，可以有效清除CD49f 高表達(dá)肝癌的腫瘤起始細(xì)胞，該治療策略能有效破壞免疫抑制環(huán)境，因此可以提升免疫療法的效果。

研究者對來自肝臟類器官（LICOB）生物庫的肝癌類器官樣本進(jìn)行了CITE-seq測序，包括對14個(gè)經(jīng)典腫瘤起始細(xì)胞標(biāo)志物分子，以及5個(gè)免疫抑制相關(guān)的表面標(biāo)志物分子進(jìn)行了全面分析研究。

結(jié)果顯示，不同標(biāo)志物分子在樣本間的表達(dá)具有顯著的異質(zhì)性，且它們標(biāo)示腫瘤起始細(xì)胞的能力也存在顯著差異。在這些標(biāo)志物分子中，CD49f展現(xiàn)了最低的表達(dá)異質(zhì)性和功能異質(zhì)性，這代表著它能高效地對腫瘤起始細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)示。過去研究已知CD49f由ITGA6基因編碼，是一種細(xì)胞表面整合素蛋白，已被證實(shí)與細(xì)胞干性相關(guān)，但其在肝癌的腫瘤起始細(xì)胞中的作用仍不清楚。

研究者探討了CD49f高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)功能，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞分泌了大量招募髓系細(xì)胞的相關(guān)因子。進(jìn)一步分析顯示，CD49f高表達(dá)肝癌細(xì)胞與中性粒細(xì)胞之間存在密切的相互作用，前者通過SOX9驅(qū)動的CXCL2分泌過程來招募中性粒細(xì)胞，而中性粒細(xì)胞則通過CCL4-STAT3分子軸來維持并促進(jìn)腫瘤起始細(xì)胞特性。CCL4-STAT3軸的激活還會增強(qiáng)腫瘤CD155編碼基因的表達(dá)。

CD49f在細(xì)胞膜上與CD155發(fā)生相互作用，進(jìn)一步在蛋白水平對CD155進(jìn)行穩(wěn)定。在這兩種機(jī)制共同作用下，CD49f高表達(dá)的肝癌細(xì)胞通過高表達(dá)CD155獲得“免疫特權(quán)”，從而逃避CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫攻擊。這種“免疫特權(quán)”也成為這類細(xì)胞的“免疫弱點(diǎn)”，當(dāng)同時(shí)靶向PD-1和CD155進(jìn)行治療時(shí)，研究者不僅能清除這些腫瘤起始細(xì)胞，還能減少腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性中性粒細(xì)胞浸潤，有望帶來全新的肝癌治療策略。

（編譯 張俊熙）