美國MD安德森癌癥中心陳曦等研究，首次揭示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感受器IRE1α激酶可通過沉默雙鏈RNA（dsRNA）抑制細(xì)胞焦亡（pyroptosis），限制紫杉烷類化療藥誘導(dǎo)dsRNA產(chǎn)生對固有免疫應(yīng)答的刺激作用，從而幫助三陰性乳腺癌在免疫+化療聯(lián)合治療時實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。（Cell. 2024年10月14日在線版）

研究者分析了多個三陰性乳腺癌關(guān)鍵臨床研究和小樣本隊(duì)列數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在接受紫杉烷類化療（多西他賽或白蛋白結(jié)合型紫杉醇）的患者中，XBP1等IRE1α的靶基因表達(dá)水平與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）和CD8+ T細(xì)胞數(shù)量均呈負(fù)相關(guān)，提示IRE1α的核糖核酸酶（RNase）活性，可能影響紫杉烷類化療應(yīng)該帶來的免疫刺激作用。

研究者用在研IRE1α選擇性小分子抑制劑證實(shí)了以上推論，即多西他賽單獨(dú)處理，并未有效激活存在Trp53突變的小鼠TNBC腫瘤免疫微環(huán)境，但再序貫用IRE1α抑制劑處理或二者聯(lián)合治療，即可有效放大多西他賽的免疫刺激效應(yīng)，使大量TILs和CD8+ T細(xì)胞浸潤到腫瘤，讓微環(huán)境成功由冷變熱，且浸潤的TILs和CD8+ T細(xì)胞普遍存在PD-L1、TIM-3等免疫檢查點(diǎn)的高表達(dá)，趁機(jī)使用免疫治療能進(jìn)一步放大療效。

雖然主導(dǎo)這些免疫應(yīng)答的當(dāng)然是T細(xì)胞，但對治療前后免疫細(xì)胞變化的分析顯示，首先響應(yīng)IRE1α抑制劑和多西他賽聯(lián)合治療的，是以1型經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（cDC1s）為代表的抗原呈遞細(xì)胞，它們會在多西他賽的作用下被募集和激活，隨后交叉致敏CD8+ T細(xì)胞激活免疫應(yīng)答，但I(xiàn)RE1α抑制劑卻似乎不能直接影響cDC1s和CD8+ T細(xì)胞，它實(shí)際影響的目標(biāo)是癌細(xì)胞，用短發(fā)夾RNA（shRNA）沉默癌細(xì)胞的IRE1α的效果與IRE1α抑制劑完全相同。

研究者觀察到IRE1α抑制劑+多西他賽聯(lián)合治療，顯著上調(diào)小鼠體內(nèi)白介素-1α水平，提示癌細(xì)胞內(nèi)的炎癥小體被激活，而炎癥小體又激活caspase-1蛋白酶來切割底物蛋白GSDMD，這正是誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的經(jīng)典通路，也是聯(lián)合治療激活免疫應(yīng)答的關(guān)鍵；既往研究已顯示，多西他賽可誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體激活，與本次實(shí)驗(yàn)所見相符。

IRE1α抑制劑的助力，使多西他賽重新找回誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的能力，而IRE1α抑制劑的起效原因則在于dsDNA：在IRE1α的RNase活性正常時，它會把多種dsDNA作為底物切割，與未突變的p53構(gòu)成阻止dsDNA在細(xì)胞內(nèi)積聚的雙重防火墻；而多西他賽誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體激活、進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞焦亡同樣需要依賴dsDNA的積聚。

研究者發(fā)現(xiàn)，能激活NLRP3炎癥小體的還是一種特殊的dsRNA——Z-RNA，它與相應(yīng)的感受器ZBP1結(jié)合，才能介導(dǎo)后續(xù)一系列的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，因此抑制IRE1α再加上TNBC中突變頻率高達(dá)85%的p53突變，均是紫杉烷類正向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的前提條件，甚至可以說上述調(diào)節(jié)機(jī)制就是紫杉烷類獨(dú)有的，這也算解開了一個TNBC聯(lián)合治療長期以來的謎題，以后的晚期TNBC一線治療或許就能看到針對免疫+紫杉烷+IRE1α抑制劑方案的探索了。 （編譯 張俊熙）