?加拿大Juravinski癌癥中心Ellis等報(bào)告Ⅲ期臨床研究顯示，Dacomitinib不改善既往接受過(guò)化療和表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療的晚期復(fù)治非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的總生存，不推薦用于這類(lèi)患者的治療。（Lancet Oncol. 2014;15:1379-1388）

Dacomitinib是一種不可逆泛-HER酪氨酸激酶抑制劑，在臨床前和臨床研究中證實(shí)對(duì)NSCLC有較好活性，BR.26研究旨在評(píng)估Dacomitinib是否提高晚期復(fù)治NSCLC患者的總生存。

這項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)入組了來(lái)自12個(gè)國(guó)家75個(gè)中心的成人（年齡≥18年）晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。入組患者均接受過(guò)包括化療、吉非替尼或厄洛替尼最多三線治療，并有可評(píng)價(jià)病灶（RECIST1.1）和可供轉(zhuǎn)化性研究的腫瘤組織標(biāo)本。患者根據(jù)所在中心、體能狀態(tài)、吸煙狀態(tài)、以前接受EGFR-TKI治療的最佳療效、近3個(gè)月內(nèi)體重減輕、種族進(jìn)行分層，并按2:1隨機(jī)分配到接受Dacomitinib治療（45mg每日一次口服）或者接受安慰劑治療，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。主要研究終點(diǎn)是ITT人群的OS;次要終點(diǎn)包括預(yù)設(shè)分子亞組的OS、PFS、有效率、安全性和生活質(zhì)量。本研究結(jié)束時(shí)，部分治療患者的后續(xù)隨訪仍在進(jìn)行之中。研究在網(wǎng)站上注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)NCT01000025。

從2009-12-23至2013-6-11期間，研究隨機(jī)分配了480例Dacomitinib組和240例安慰劑組。2014年1月進(jìn)行了最后的分析，Dacomitinib組患者的中位隨訪時(shí)間為23.4個(gè)月（IQR 15.6-29.6），而安慰劑組為24.4個(gè)月（IQR 11.5-38.9）。與安慰劑組相比，Dacomitinib不改善總生存期（中位OS為Dacomitinib組6.83個(gè)月 [95% CI 6.08—7.49] vs安慰劑組6.31個(gè)月 [5.32—7.52]，風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 1.00 [95% CI 0.83—1.21]; p=0.506)。然而，Dacomitinib組患者有更長(zhǎng)的PFS(中位PFS為 Dacomitinib組2.66 個(gè)月 vs.安慰劑組 1.38個(gè)月,HR=0.66,P<0.0001)，dacomitinb組有效率更高(Dacomitinib組480例患者中有34例[7%]有效vs.安慰劑組240例患者中3例[1%]有效,P=0.001)。與安慰劑相比，Dacomitinib對(duì)OS的影響似乎在EGFR突變陽(yáng)性患者(HR=0.98, 95% CI 0.67—1.44)和EGFR野生型患者(HR=0.93, 0.71—1.21)并無(wú)差異（P=0.69)。然而，研究發(fā)現(xiàn)Dacomitinib對(duì)OS的影響在KRAS基因突變陽(yáng)性患者（HR=2.10，1.05-4.22）和KRAS野生型患者（HR=0.79，0.61-1.03）有差異（P=0.08）。

與安慰劑組相比，Dacomitinib組患者在咳嗽（P<0.0001）、呼吸困難（P=0.049）和疼痛（P=0.041）緩解時(shí)間更長(zhǎng)。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：Dacomitinib組185/477例（39%），安慰劑組86/239例（36%）。最常見(jiàn)的3-4級(jí)不良反應(yīng)為腹瀉（Dacomitinib組59例[12%] vs. 無(wú)）、痤瘡樣皮疹（48[10%] vs 1[<1%]）、口腔粘膜炎（16[3%] vs. 無(wú)）和疲勞（13[3%] vs. 4[2%]）。

（編譯 何圓 審校 尤長(zhǎng)宣）