美國加州大學(xué)舊金山分校Simic等借助合成生物學(xué)策略設(shè)計(jì)CAR-T，經(jīng)過改造的CAR-T細(xì)胞不僅能進(jìn)入大腦消除致命腦瘤，顯示持久活性預(yù)防復(fù)發(fā)，或還可用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤。（Science. 2024年12月6日在線版）

傳統(tǒng)CAR-T靶向腫瘤細(xì)胞表面特有抗原，精準(zhǔn)識(shí)別消除腫瘤細(xì)胞。很多時(shí)候，非腫瘤組織也可能表達(dá)這些抗原蛋白，CAR-T療法有可能造成對健康組織的損傷。研究者為殺傷性T細(xì)胞研發(fā)了一種可編程的導(dǎo)航定位系統(tǒng)，能讓這些免疫細(xì)胞直接進(jìn)入大腦殺死腫瘤，同時(shí)避免對其他健康組織帶來損傷。

研究者通過公開數(shù)據(jù)庫篩選了一組中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性細(xì)胞外配體，選定名為brevican（BCAN）的蛋白質(zhì)作為靶點(diǎn)，這是一種大腦特有的細(xì)胞外基質(zhì)組分。利用合成Notch（SynNotch）受體技術(shù)，為T細(xì)胞賦予可靶向腦細(xì)胞的SynNotch受體，通過改變載藥（payload）可針對腦細(xì)胞病變包括原發(fā)性腦瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤治療。

研究者將抗BCAN synNotch與抗EphA2/IL13Rα2 CAR-T結(jié)合，分別用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和乳腺癌腦轉(zhuǎn)移小鼠，均取得一定的治療效果，且不對大腦外其他組織生效。

基于基因電路設(shè)計(jì)相當(dāng)于為T細(xì)胞裝上了導(dǎo)航定位系統(tǒng)，使其能精準(zhǔn)識(shí)別大腦的“郵編”和腫瘤的“住址”。裝上導(dǎo)航的T細(xì)胞首先會(huì)搜尋名為brevican（BCAN）的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)只出現(xiàn)于大腦中，是大腦高度特有的細(xì)胞外基質(zhì)組成成分。隨后，這些免疫細(xì)胞會(huì)檢測腦瘤特有的一種蛋白，膠質(zhì)瘤相關(guān)抗原EphA2，在精準(zhǔn)鎖定腫瘤后打開表達(dá)CAR的基因，消除不斷生長的腫瘤。這些CAR-T細(xì)胞在血液中時(shí)，即使其他正常組織細(xì)胞上也有相同的蛋白，CAR-T細(xì)胞也不會(huì)激活仍處休眠狀態(tài)，避免CAR-T療法的外周和全身毒性反應(yīng)。

研究者探討了這種靶向腦部CAR-T細(xì)胞治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效。小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，改造后的CAR-T細(xì)胞可輕松進(jìn)入小鼠的大腦，清除原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。在腫瘤消退后的數(shù)周至數(shù)月內(nèi)，這些CAR-T細(xì)胞仍存活，顯示持久的抗腫瘤活性。在將新的腫瘤細(xì)胞引入小鼠大腦后，這些CAR-T細(xì)胞仍能發(fā)現(xiàn)并殺死這些新的腫瘤，顯示其有預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的效能，提示這種CAR-T療法或還能用于清除腦轉(zhuǎn)移瘤。 （編譯 張俊熙）