?研究發(fā)現(xiàn)兩個(gè)新的ALK突變：V1180L和I1171T，均為Crizotinib和Alectinib的耐藥突變，但對(duì)下一代ALK酪氨酸激酶抑制劑敏感。

雖然克唑替尼（賽可瑞，輝瑞公司）是ALK重排NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，但患者常會(huì)對(duì)它及其下一代的ALK-TKI Alectinib(CH5424802/ RO5424802；中外制藥，羅氏) 產(chǎn)生耐藥。

出于這個(gè)原因，來(lái)自日本癌癥研究基金會(huì)下屬的東京癌癥化療中心的Ryohei Katayama等試圖找出對(duì)下一代ALK TKI的耐藥機(jī)制。

Katayama等開(kāi)發(fā)出一株人類(lèi)NSCLC細(xì)胞系，經(jīng)過(guò)7個(gè)月的Alectinib誘導(dǎo)培育，獲得了對(duì)Alectinib的耐藥細(xì)胞株H3122。然后，他們比對(duì)編碼H3122親本細(xì)胞和H3122 CHR-A1耐藥細(xì)胞的基因序列，確定了新的V1180L耐藥突變。

研究人員還檢測(cè)了對(duì)Crizotinib和Alectinib耐藥的腫瘤標(biāo)本。通過(guò)FISH分析，他們確定了新的I1171T突變

通過(guò)攜帶V1180L和I1171T突變且表達(dá)EML4-ALK的細(xì)胞株Ba/F3的分析證實(shí)了V1180L和I1171T突變是Crizotinib和Alectinib的耐藥突變。然而，V1180L突變耐藥性更強(qiáng)。

通過(guò)Ba/F3細(xì)胞證實(shí)了下一代ALK TKI Ceritinib（Zykadia，諾華）對(duì)耐藥突變有效。 Ceritinib治療可使耐藥患者獲得長(zhǎng)達(dá)7個(gè)多月的部分緩解。

 “直到現(xiàn)在，患者是否可在下一代ALK抑制劑失敗后仍繼續(xù)從ALK抑制中獲益仍未可知。” Katayama指出：“我們的研究結(jié)果表明，患者可能從多個(gè)序貫的ALK抑制劑治療中獲益，這取決于其耐藥機(jī)制”。

耶魯大學(xué)Katerina Politi教授和Scott Gettinger教授評(píng)論指出：“該結(jié)果表明：要常規(guī)對(duì)ALK重排的NSCLC患者做多次活檢。這些結(jié)果突出說(shuō)明了對(duì)ALK抑制劑耐藥時(shí)，需要重復(fù)進(jìn)行腫瘤活檢以確定是否存在ALK耐藥突變，如果有，是哪一種？這種做法將使后續(xù)治療更有針對(duì)性”。

（編譯 劉芳 審校 尤長(zhǎng)宣）