?在2014年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上，專家認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌不僅需檢測KRAS基因狀態(tài)，還需檢測全RAS基因。（ESMO 2014，摘要號501O和LBA10）

專家表示：直到不久前，KRAS基因仍是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者唯一確定的療效預(yù)測標(biāo)記，但目前全RAS基因檢測顯然已經(jīng)很有必要。

作為專家組主持人，德國弗萊堡腫瘤生物學(xué)研究院腫瘤內(nèi)科主任Dick Arnold教授表示，“目前在歐洲，所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者治療前必須進(jìn)行全RAS基因檢測，因為RAS基因突變的患者不但不能從抗表皮生長因子受體（EGFR）治療獲益，反而可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險。”相比之下，全RAS檢測在美國并不作為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌前的必做項目。

美國舊金山加利福尼亞大學(xué)腫瘤內(nèi)科與轉(zhuǎn)化研究所Madden Family著名教授Alan Venook指出，在美國，目前尚無一種藥物在使用前必須進(jìn)行全RAS檢測，而且FDA也未將該檢測的結(jié)果寫入藥物適應(yīng)證。雖然有許多學(xué)術(shù)中心在進(jìn)行全RAS檢測，但臨床實踐中并非如此。

歐洲藥品管理局已修改了抗EGFR藥物（如西妥昔單抗）的適應(yīng)證，將有任意RAS基因突變的患者排除在適應(yīng)證之外。但FDA仍將沒有KRAS基因2外顯子突變的患者作為該類藥物的適用人群。 

Alan Venook認(rèn)為，NCCN指南已將全RAS檢測列為強制性項目。相比之下，F(xiàn)DA雖然有所滯后，但已逐漸認(rèn)識到該檢測的重要性。

不應(yīng)只檢測KRAS 

既往指南僅僅強調(diào)KRAS檢測，建議只有KRAS野生型的患者才能接受抗EGFR藥物治療，因為KRAS突變型患者獲益的可能性很小。

然而，比利時Leuven大學(xué)內(nèi)科教授Eric Van Cutsem指出，雖然KARS野生型的患者可能對抗EGFR藥物有應(yīng)答，但是應(yīng)答不具有普遍性，所以需要去尋求缺乏應(yīng)答的原因。

約60%的結(jié)直腸癌患者為KRAS野生型，其余40%存在KRAS基因第2外顯子突變。KRAS檢測為野生型的患者適合使用西妥昔單抗，但Van Cutsemr指出，上述60%的KRAS野生型患者中，15%通過全RAS檢測發(fā)現(xiàn)有其他RAS基因突變。這些RAS突變的患者可能無法從西妥昔單抗中獲益。但這些患者尚有其他治療選擇，例如血管生成抑制劑貝伐珠單抗。然而目前對何時使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療及何時使用西妥昔單抗尚未有定論。

西妥昔單抗還是貝伐珠單抗？

近期一項大型臨床試驗回答了這個問題。CALGB/SWOG 80405是一項Ⅲ期臨床研究，旨在評估FOLFIRI/mFOLFOX6 聯(lián)合貝伐珠單抗對比西妥昔單抗一線治療KRAS （密碼子12，13）野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效。研究結(jié)論是：兩種治療方案效果并沒有顯著差異。

其實這項研究已經(jīng)在今年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會公布結(jié)果：應(yīng)用化療+西妥昔單抗方案和應(yīng)用化療+貝伐珠單抗方案的KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存期相似。兩種方案均可以用于一線治療。

研究者們回顧并再次分析了研究數(shù)據(jù)，對KRAS野生型患者的標(biāo)本進(jìn)行全RAS檢測。美國南加州大學(xué)腫瘤內(nèi)科Heinz-Josef Lenz教授公布了研究結(jié)果。研究初始納入未經(jīng)篩選的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，但當(dāng)1420例患者入組后，該研究修訂方案只允許KRAS野生型的患者入組，最終隊列由1137例患者（其中方案修正前合格的患者333例，方案修正后合格的患者804例）組成。

其他臨床試驗提示，非KRAS 第2外顯子突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者無法從血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑獲益。研究人員評估全RAS檢測是否能改善這些患者的臨床結(jié)局。全RAS檢測包括KRAS的第3,4外顯子和NRAS的第2,3,4外顯子，檢測的靈敏度達(dá)到0.01%。該研究的主要終點是總生存期。在RAS野生型亞組中，中位總生存期提高至30個月以上，然而，化療聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗兩組對比，中位生存期未見顯著性差異（32.0個月vs 31.2個月）；另一方面，雖然兩組的無疾病進(jìn)展期有一定區(qū)別，但也未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。然后，在這個亞組中，研究者驚喜地發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗的應(yīng)答率顯著高于貝伐珠單抗（68.6% vs 53.6%， P<0.01）?！?/p>

Lenz在總結(jié)時認(rèn)為：初診為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者進(jìn)行全RAS檢測是非常重要的。此外，給轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者制定一線治療方案時，不僅需要體現(xiàn)對疾病轉(zhuǎn)歸的期望，還要將治療相關(guān)的不良反應(yīng)、劑量強度、治療周期、腫瘤退縮、二線治療方案及能對抗EGFR或抗VEGF治療產(chǎn)生應(yīng)答的特定生物標(biāo)記物等多種因素考慮在內(nèi)。

晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌能否治愈？

Venook教授對研究中曾經(jīng)接受手術(shù)治療的KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行亞組分析，目的在于探討該亞組的臨床特征和長期結(jié)局。他認(rèn)為，晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者有治愈的可能，但結(jié)果還需進(jìn)一步論證。該亞組中，179例患者接受化療后接進(jìn)行手術(shù)治療，其中130例患者能達(dá)到無瘤生存。直到目前，50例患者仍持續(xù)無瘤生存，96例患者生存，中位總生存期長達(dá)60個月。這130例曾經(jīng)無瘤生存的患者有疾病治愈的可能。但接受手術(shù)前，130例患者中有60%使用西妥昔單抗，40%則使用貝伐珠單抗。因此，到底是哪種藥物有助疾病治愈，無從得知。全RAS檢測也許能預(yù)示哪些患者有治愈的可能及哪些患者預(yù)后差，有望作為某些亞組患者預(yù)后的重要預(yù)測因子。

Arnold教授指出，兩項臨床試驗中所有分組的總生存期均超過30個月，顯著優(yōu)于既往文獻(xiàn)報道，能有如此良好的生存結(jié)局是因為除了接受既定的一線治療方案，大多數(shù)患者還積極接受二線甚至多線的治療。研究的成功之處不僅是使試驗中的患者真正得到生存獲益，而且確立了化療聯(lián)合抗EGFR或抗VEGR藥物是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌首選一線治療方案。

 Arnold認(rèn)為，RAS檢測標(biāo)志轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)入嶄新的生物分子時代，但就分子生物學(xué)方面，僅依靠RAS檢測是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，將來需要我們發(fā)現(xiàn)更精確的生物標(biāo)志物機制，以生物標(biāo)志物為基礎(chǔ)劃分患者類型并加以細(xì)化。在這個時代，給轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者選擇最合適的一線治療方案時需要考慮多方面因素，做到規(guī)范化與個體化結(jié)合，而非簡單固定的治療方案。

（編譯 趙菁 審校 袁瑛）

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 袁瑛教授述評：

KRAS基因早在30年前（1988年）被Vogelstain教授定位在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過程中的一個早期分子事件，但是真正被臨床醫(yī)生關(guān)注是在2008年的Crystal研究公布后，并被各種指南推薦檢測，唯KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者才能使用抗EGFR單抗治療。

隨著對KRAS基因第3,4外顯子和NRAS基因第2,3,4外顯子的更多位點的突變檢測，我們在原KRAS野生型患者中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)15%~20%左右的新RAS突變患者，并經(jīng)過多個臨床研究證實。新發(fā)現(xiàn)的RAS突變患者亦不能從抗EGFR單抗中獲益。而全RAS野生型的患者是抗EGFR單抗最大的獲益者。CALGB/SWOG 80405研究主要目的是幫助KRAS野生型患者在一線治療時選擇貝伐珠單抗或西妥昔單抗，從主要終點總生存期（OS）的角度，兩種選擇結(jié)局相似。本次ESMO會議上更新報道的RAS結(jié)果也進(jìn)一步印證了這個結(jié)果。盡管個體化之路很長，但是從不檢測到檢測KRAS，從KRAS到全RAS，我們在個體化的道路上一步一個腳印穩(wěn)步向前。