2025年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCO GI 2025）于1月23～25日在美國(guó)舊金山召開(kāi)。這一全球矚目的學(xué)術(shù)盛會(huì)匯聚了胃腸道腫瘤領(lǐng)域的前沿研究進(jìn)展，涵蓋食管癌、肝細(xì)胞癌、胃癌及結(jié)直腸癌等，諸多熱點(diǎn)研究值得關(guān)注。

BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

雙靶向聯(lián)合化療帶來(lái)顯著ORR改善

美國(guó)MD安德森癌癥中心Kopetz在會(huì)上報(bào)告的研究顯示，靶向治療encorafenib和西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案（亞葉酸鈣、氟尿嘧啶和奧沙利鉑）化療，一線治療BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，使客觀緩解率（ORR）呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床雙重意義的改善，ORR分別為60.9%和40.0%。各亞組獲益一致，中位總生存未達(dá)到，但顯示潛在的長(zhǎng)期生存獲益。（摘要號(hào) 16）

根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的數(shù)據(jù)，每年有超過(guò)15萬(wàn)例患者被診斷為結(jié)直腸癌，使其成為美國(guó)第4大常見(jiàn)癌癥類型。BRAF突變發(fā)生在8%~12%的病例中，與腫瘤侵襲性生長(zhǎng)、標(biāo)準(zhǔn)治療的療效低和預(yù)后差有關(guān)，患者中位總生存期不到12個(gè)月。此前，沒(méi)有一線靶向治療被批準(zhǔn)用于治療BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

該項(xiàng)名為BREAKWATER研究的臨床試驗(yàn)為28個(gè)國(guó)家的多機(jī)構(gòu)合作。研究入組637例16歲或以上既往未治療的BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分組分別接受encorafenib和西妥昔單抗加mFOLFOX6的三聯(lián)治療（236例），encorafenib和西妥昔單抗的雙藥聯(lián)合治療（158例），或聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)化療（243例）。

主要終點(diǎn)ORR的評(píng)估是在各組入組的前110例患者中進(jìn)行?？偵嫫冢∣S）是關(guān)鍵的次要終點(diǎn)。僅當(dāng)ORR差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性時(shí)，才分析OS。

此次報(bào)告的是encorafenib+西妥昔單抗+ mFOLFOX6和SOC組的雙主要終點(diǎn)之一ORR，以及OS、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、至緩解時(shí)間（TTR）和安全性的首次中期分析。

結(jié)果顯示，encorafenib+西妥昔單抗+mFOLFOX6組（EC+mFOLFOX6組，110例）的客觀緩解率（ORR）為60.9%，其中68.7%的患者緩解持續(xù)時(shí)間至少為6個(gè)月，而mFOLFOX6組（SOC組，110例）為40.0%（OR=2.443，單側(cè)P=0.0008）。

對(duì)患者亞組進(jìn)行分析時(shí)，三聯(lián)療法在各亞組中均有益處，包括癌癥擴(kuò)散到三個(gè)或更多器官的患者以及肝臟轉(zhuǎn)移的患者。

OS的中位隨訪時(shí)間在EC+mFOLFOX組為10.3個(gè)月，SOC組為9.8個(gè)月。中位OS分別為未達(dá)到和14.6個(gè)月（HR=0.47，P=0.0000454）。此次OS分析為中期分析，數(shù)據(jù)尚不成熟，OS差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（預(yù)設(shè)單側(cè)P值為0.000000083）。

三聯(lián)藥物的安全性與每種藥物已知的安全性一致。未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。最常見(jiàn)的不良事件包括惡心、皮疹、疲勞、嘔吐、腹痛、腹瀉和食欲下降——所有這些不良事件至少在25%的患者中出現(xiàn)，并且在治療組間相似。無(wú)進(jìn)展生存期和OS的最終計(jì)算將在試驗(yàn)的下一階段進(jìn)行正式評(píng)估。

該研究數(shù)據(jù)支持FDA于2024年12月加速批準(zhǔn)這種新型治療組合，為BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者提供了有效的新的一線治療選擇。

Kopetz表示，這種新方案強(qiáng)調(diào)了雙重靶向治療與化療結(jié)合的重要性，以改善一線患者的預(yù)后，持久的緩解是改善這些患者生活質(zhì)量的重大進(jìn)展。這些結(jié)果支持這種組合療法作為BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的新的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。該研究也表明了在診斷中快速識(shí)別結(jié)直腸癌分子亞型以優(yōu)化患者治療策略的重要性。

研究人員提出，該試驗(yàn)的未來(lái)分析可能會(huì)闡明encorafenib和西妥昔單抗與mFOLFOX6聯(lián)合使用的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。

 （編譯 鄧敏）