中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿院士和孫穎教授等報(bào)告的DIPPER研究顯示，在局部晚期鼻咽癌患者中，誘導(dǎo)化療序貫同步放化療后，卡瑞利珠單抗輔助治療的3年無事件生存（EFS）率為86.9%，將疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低44%，安全性可控。研究顯示，對于局部晚期鼻咽癌患者而言，誘導(dǎo)化療序貫同步放化療后輔助卡瑞利珠單抗免疫治療，有助于提高EFS率且安全性可控。（JAMA. 2025年3月13日在線版）

DIPPER試驗(yàn)是一項(xiàng)在中國11家醫(yī)學(xué)中心開展的開放標(biāo)簽多中心Ⅲ期臨床研究。研究納入高危局部晚期鼻咽癌患者，TNM分期屬于T₄N₁M₀或T_1-4N_2-3M₀，排除了預(yù)后通常較好的T₃N₁期患者?；颊呷虢M前均接受誘導(dǎo)化療序貫同步放化療[具體方案為：誘導(dǎo)化療（第1天和第8天接受1000 mg/m²的吉西他濱；第1天接受80 mg/m²的順鉑，每3周一次，共3個(gè)周期），隨后采取序貫放同步放化療（69.96 Gy的放療，共33次；100 mg/m²的順鉑，每3周一次，共2個(gè)周期）]。而后，研究人員將患者以1∶1隨機(jī)分配接受卡瑞利珠單抗輔助治療（200 mg，每3周一次，為期12周，226例）或僅接受觀察（224例）。

中位隨訪時(shí)間39個(gè)月?？ㄈ鹄閱慰菇M和觀察組分別有30例（13.3%）和54例（24.1%）的出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或死亡事件?？ㄈ鹄閱慰菇M和觀察組3年EFS率分別為86.9%（95%CI 82.6%~91.5%）和77.3%（95%CI 71.9%~83.1%），相比于觀察組，卡瑞利珠單抗組患者疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低44%（HR=0.56，95%CI 0.36~0.89，P=0.01）。

次要終點(diǎn)指標(biāo)方面，卡瑞利珠單抗組仍保持優(yōu)勢，3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、3年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率和3年總生存率均高于觀察組，3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率也提升到92.4%，3年無局部復(fù)發(fā)生存率提升到92.8%。此外，研究預(yù)先設(shè)定的亞組中，如不同腫瘤分期、EBV DNA水平等，卡瑞利珠單抗組均保持了一致的獲益性。

安全性方面，卡瑞利珠單抗組和觀察組分別有199例（97.1%）和189例（85.5%）的患者發(fā)生任何級別的不良事件，3~4級不良事件發(fā)生率分別為23例（11.2%）和7例（3.2%），主要為白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少。多數(shù)與卡瑞利珠單抗相關(guān)的不良事件為1級或2級。3級irAE發(fā)生率僅3.9%，有助于提高患者治療依從性。

研究解讀

目前免疫治療在局部晚期的最佳模式仍無定論，不同的研究探索采用的不同的模式，從已公布的CONTINUUM研究看，免疫治療全程使用取得了療效獲益，3年EFS率達(dá)86.1%，但需要注意聯(lián)合治療耐受性的問題。DIPPER研究證實(shí)，單純免疫輔助治療也能夠取得很好的療效，3年EFS率86.9%，數(shù)值上是相近的，但單純輔助的安全性優(yōu)于其他模式；而BEACON研究則探索誘導(dǎo)+輔助階段使用免疫的“夾心餅”模式，研究證實(shí)免疫聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療能帶來更高的完全緩解（CR）率，CR率達(dá)30.5%。幾種不同的免疫介入模式，均能給患者帶來獲益，臨床應(yīng)根據(jù)患者的類型和特征情況，同時(shí)考慮聯(lián)合治療的耐受性等因素，在放化療基礎(chǔ)上選擇更適合的免疫介入模式。

未來探索方向主要有：免疫治療與傳統(tǒng)的放化療的結(jié)合模式，免疫治療與放化療的結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)需要建立；同時(shí)誘導(dǎo)化療后可以優(yōu)化縮小照射靶區(qū)，讓患者獲得更高的生活質(zhì)量，那么免疫+化療能否進(jìn)一步縮小照射靶區(qū)需要進(jìn)行研究探索；生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)篩選，如何識(shí)別能從誘導(dǎo)或輔助免疫治療中獲益的人群一直是探索的方向，也包括通過EB病毒檢測等篩選高危的人群；新型免疫療法的開發(fā)與應(yīng)用，目前新型制劑像雙特異抗體、ADC等藥物在各個(gè)瘤種中均有研究探索，這些新藥能否給鼻咽癌患者帶來更好的療效需要進(jìn)一步探索；此外，還需探索長期療效與安全性的平衡，局晚期鼻咽癌患者的生存期較長，如何在治療的方案選擇上更加減毒增效，讓患者生存期延長的同時(shí)提高生活質(zhì)量，也是未來要探索的方向。

（編譯 趙錫明）