根據(jù)會上的一項Ⅰ期劑量遞增研究（NCT03448042）的數(shù)據(jù)，T細(xì)胞結(jié)合雙特異性抗體rununmotamab加曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌患者顯示出比rununmotamab單藥更有希望的療效。（摘要號CT204）

研究結(jié)果顯示，該組合在所有劑量水平（73例）上的總體確認(rèn)客觀緩解率（ORR）為19%，在20 mg/60 mg劑量（23例）下的ORR為30%。

rununmotamab治療受到其耐受性的限制，沒有看到抗腫瘤活性。當(dāng)與曲妥珠單抗聯(lián)合使用時，觀察到耐受性提高，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）頻率降低，安全性可控。紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Modi表示。

在試驗的第一部分（20例），單個患者隊列每3周接受靜脈給藥rununmotamab，直到發(fā)生安全性事件或進(jìn)展。在第1天，患者接受強(qiáng)化劑量，即目標(biāo)劑量的三分之一，然后在第8天，在隨后的周期中接受完整的目標(biāo)劑量。

符合條件的患者為局部晚期或轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)或難治性乳腺癌，ECOG PS評分為0或1。主要終點是安全性和耐受性，藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。

所有患者均為女性，中位年齡為54.5歲，既往治療中位線數(shù)為7線。在基線時，60%的患者HER2免疫組化（IHC）3+，其次是IHC 2+（25%），HER2低表達(dá)（10.0%）和HER2陰性（5.0%）。

所有患者均接受過化療，半數(shù)患者接受過內(nèi)分泌治療，80%接受過曲妥珠單抗，70%接受過恩美曲妥珠單抗（T-DM1），25%接受過德曲妥珠單抗（T-Dxd）。

總的來說，最常見的不良事件（AE）是三分之一的患者報告的CRS和低磷血癥，其次是大約20%的患者出現(xiàn)的發(fā)熱、發(fā)燒和惡心。

研究者評估了8種劑量水平。沒有患者出現(xiàn)劑量限制性毒性，也沒有達(dá)到最大耐受劑量（MTD）。

從2.2 mg或更高的劑量開始，研究者觀察到藥理學(xué)或藥效學(xué)生物標(biāo)志物效應(yīng)的證據(jù)。9例患者中有7例（78%）發(fā)生CRS，其中大多數(shù)嚴(yán)重程度為2級。44%的患者報告1~2級皮疹，2例患者報告3級皮疹。

為了減輕這些AE，研究者提出了與曲妥珠單抗的聯(lián)合治療，目的是使正常細(xì)胞上低水平的HER2受體飽和，防止rununmotamab結(jié)合，從而限制非腫瘤毒性。這是該試驗Ⅰb期試驗（53例）部分的基本原理。

在這部分試驗中，全女性隊列的中位年齡為56歲。先前治療的中位線數(shù)為8線。所有患者均接受過曲妥珠單抗治療，80%接受過T-DM1，79.2%接受過帕妥珠單抗，37.7%接受過T-Dxd。

與單藥治療相比，聯(lián)合用藥導(dǎo)致劑量增加60倍（分別為100 mg /300 mg和1.7 mg/5.0 mg）。最常見的治療相關(guān)AE是皮疹、CRS、瘙癢和惡心，大多數(shù)CRS癥狀發(fā)生在第一次目標(biāo)劑量后。

這部分也沒有達(dá)到MTD。但在300 mg劑量下，同一患者出現(xiàn)2種劑量限制性毒性，3級皮疹和3級肺炎。

當(dāng)回顧T細(xì)胞激活水平時，聯(lián)合用藥抑制了IL-6和CD4+ CD69+ T細(xì)胞，研究人員注意到，大劑量的rununmotamab（≥30 mg/90 mg）可以進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞因子分泌并激活T細(xì)胞。

“當(dāng)進(jìn)行未來的聯(lián)合策略時，添加檢查點抑制劑或共同刺激劑可能進(jìn)一步增強(qiáng)rununmotamab和曲妥珠單抗的潛在抗腫瘤活性，”Modi總結(jié)道。

（編譯 李爽）