根據(jù)日本國(guó)立癌癥中心醫(yī)院Bando會(huì)上報(bào)告的ALTAIR Ⅲ期試驗(yàn)（NCT04457297）的研究結(jié)果，在以治愈目的的切除術(shù)后分子殘留疾病（MRD）陽(yáng)性的結(jié)直腸癌（CRC）患者中，曲氟尿苷替匹嘧啶（Lonsurf）輔助治療產(chǎn)生了數(shù)值上有意義但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的無(wú)病生存（DFS）改善。（摘要號(hào)CT131）

結(jié)果顯示，在總體人群中，曲氟尿苷替匹嘧啶組（122例）的中位DFS為9.30個(gè)月（95%CI 7.92~10.84個(gè)月），而安慰劑組（121例）為5.5個(gè)月（95%CI 4.17~7.33個(gè)月；HR=0.79，95%CI 0.60~1.05，P=0.107）。

然而，在寡轉(zhuǎn)移Ⅳ期疾病患者亞組中，觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的DFS益處，曲氟尿苷替匹嘧啶組（34例）的中位DFS為9.76個(gè)月（95%CI 7.62~11.76個(gè)月），而安慰劑組（32例）為3.96個(gè)月（95%CI 3.71~7.98個(gè)月；HR=0.53，95%CI 0.32~0.87，P=0.012）。在一項(xiàng)探索性分析中，基線平均每毫升腫瘤分子（MTM/mL）至少為0.179的患者也獲得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的益處，其中曲氟尿苷替匹嘧啶組（84例）的中位DFS為8.03個(gè)月（95%CI 7.16~10.84個(gè)月），而安慰劑組（74例）為3.93個(gè)月（95%CI 3.71~5.55個(gè)月；HR=0.58，95%CI 0.42~0.81，P=0.0002）。

該研究的主要研究者Bando表示，試驗(yàn)登記時(shí)間點(diǎn)的異質(zhì)性和登記前全身治療的異質(zhì)性可能會(huì)混淆結(jié)果。這是第一個(gè)成功完成分子復(fù)發(fā)治療的隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)。

研究設(shè)計(jì)

ALTAIR是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期試驗(yàn)，旨在評(píng)估曲氟尿苷替匹嘧啶對(duì)比安慰劑在根治性手術(shù)切除后MRD陽(yáng)性CRC患者中的療效。

符合條件的患者包括年齡在20歲及以上，在CRC根治性手術(shù)后及之前的標(biāo)準(zhǔn)圍手術(shù)期治療后可檢測(cè)到ctDNA的患者?；颊卟荒苡屑膊〉挠跋駥W(xué)證據(jù)。

患者被隨機(jī)分配接受曲氟尿苷替匹嘧啶或安慰劑治療6個(gè)周期。主要終點(diǎn)為DFS。次要終點(diǎn)包括ctDNA清除率、總生存期、安全性、治療完成率和生活質(zhì)量。

假設(shè)安慰劑組的中位DFS為8個(gè)月，該研究有能力檢測(cè)到的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.667，雙側(cè)α為0.05，把握度為80%?？偣残枰?40例患者，在2年的入組期和1年的隨訪期間，預(yù)計(jì)有190例獲得DFS效果。

患者基線特征

曲氟尿苷替匹嘧啶組（122例）和安慰劑組（121例）的患者總體平衡。在兩組的合并組（243例）中，大多數(shù)（64%）患者年齡為70歲以下，男性（58%），左側(cè)結(jié)腸癌（71%）。Ⅲ期疾病在初始診斷時(shí)最常見(jiàn)（45%），其次是Ⅳ期（27%）、Ⅱ期（24%）和Ⅰ期（4.1%）。36%的患者接受了新輔助治療，46%的患者在入組前接受了輔助治療。監(jiān)測(cè)登記是最常見(jiàn)的入組時(shí)間（63%），24%的患者在MRD期間登記，14%的患者在輔助化療期間登記。

53%的患者術(shù)后1個(gè)月基線ctDNA呈陽(yáng)性。3.7%的人群存在BRAF V600E突變，39%的人群存在RAS突變。大多數(shù)（98%）患者為微衛(wèi)星穩(wěn)定型。該分析的中位隨訪時(shí)間為23.9個(gè)月（18.4~23.5個(gè)月）。

其他亞組數(shù)據(jù)

Ⅰ~Ⅲ期疾病患者在曲氟尿苷替匹嘧啶組（88例）的中位DFS為9.27個(gè)月（95%CI 7.62~10.97個(gè)月），而安慰劑組（89例）的中位DFS為6.05個(gè)月（95%CI 4.63~9.23個(gè)月；HR=0.86，95%CI 0.61~1.2，P=0.375）。

探索性分析根據(jù)基線ctDNA負(fù)荷評(píng)估ctDNA清除模式的分布，使用0.179 MTM/mL的閾值對(duì)患者進(jìn)行分層。在小于0.179 MTM/mL的患者中，曲氟尿苷替匹嘧啶組（38例）的中位DFS為10.2個(gè)月（95%CI 9.30~15.9個(gè)月），而安慰劑組（47例）的中位DFS為10.3個(gè)月（95%CI 6.05個(gè)月~未達(dá)到；HR=1.11，95%CI 0.65~1.87，P=0.71）。

在曲氟尿苷替匹嘧啶組中，與持續(xù)的DFS清除相比，ctDNA無(wú)清除（HR=19.32，95%CI 4.67~79.96，P<0.0001）和短暫清除（HR=7.74，95%CI 1.84~32.59，P=0.0053）與較差的DFS結(jié)果呈負(fù)相關(guān)。在沒(méi)有ctDNA清除的患者中，在安慰劑組的無(wú)清除（HR=14.33，95%CI 4.36~47.05，P<0.0001）和短暫清除（HR=3.89，95%CI 1.07~14.23，P=0.0398）中也觀察到這種趨勢(shì)。

（編譯 李爽）