美國(guó)密歇根大學(xué)Zhou等研究發(fā)現(xiàn)，樹突狀細(xì)胞中STAT3和STAT5兩種蛋白之間的平衡關(guān)系決定了腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)療法的敏感性，降解STAT3有望成為一種新型的免疫治療策略。（Nature. 2025年5月14日在線版）

研究發(fā)現(xiàn)，STAT3在腫瘤微環(huán)境中經(jīng)常被激活，會(huì)抑制JAK2和STAT5通路，影響樹突狀細(xì)胞的功能，抑制樹突狀細(xì)胞的成熟，阻礙其激活T細(xì)胞的能力；而STAT5則反過來(lái)會(huì)促進(jìn)這一過程。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可重塑樹突狀細(xì)胞中STAT3和STAT5的轉(zhuǎn)錄通路，從而激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)并提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)免疫療法敏感的患者STAT5信號(hào)通路更活躍，這一規(guī)律在皮膚癌、卵巢癌和結(jié)腸癌等多種腫瘤類型中都存在。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究者開發(fā)了兩種STAT3降解劑SD-36和SD-2301，這些化合物能有效降解樹突狀細(xì)胞中的STAT3，重編程其轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)以增強(qiáng)免疫原性。實(shí)驗(yàn)顯示，該策略能增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞功能，恢復(fù)T細(xì)胞活性，甚至對(duì)耐藥或晚期腫瘤也有效。STAT3降解劑不僅在治療晚期腫瘤和免疫檢查點(diǎn)阻斷耐藥腫瘤方面表現(xiàn)出療效，而且在小鼠中未顯示毒性。這一發(fā)現(xiàn)有望為解決免疫治療耐藥性提供全新思路。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法已在腫瘤治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，成為激活機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞的重要方法。這類療法雖顯示巨大潛力，但并非所有患者均可從中獲益，這主要與腫瘤微環(huán)境中樹突狀細(xì)胞狀態(tài)相關(guān)。

樹突狀細(xì)胞在腫瘤免疫中扮演著重要角色，它們負(fù)責(zé)呈遞腫瘤抗原并激活T細(xì)胞，從而引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而腫瘤微環(huán)境中復(fù)雜的信號(hào)往往抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和功能，從而影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的效果。

深入探討樹突狀細(xì)胞在腫瘤免疫中的角色以及挖掘增強(qiáng)其功能的策略尤為重要。近年來(lái)，轉(zhuǎn)錄因子STAT3和STAT5逐漸受到關(guān)注，作為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，它們?cè)谀[瘤微環(huán)境中的作用有待更深入探討。STAT3通常通過誘導(dǎo)多種促腫瘤因子的產(chǎn)生，抑制樹突狀細(xì)胞的成熟，而STAT5在許多情況下被認(rèn)為能促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此，研究?jī)烧咧g的平衡對(duì)于改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效有潛在意義。

研究者通過整合人工合成生物化學(xué)技術(shù)和免疫學(xué)分析，深入研究了STAT3和STAT5在樹突狀細(xì)胞功能調(diào)控中的作用，揭示出兩者之間的復(fù)雜關(guān)系和對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的影響。通過分析癌癥患者的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)，研究者發(fā)現(xiàn)STAT3和STAT5共同控制樹突狀細(xì)胞的數(shù)量。

轉(zhuǎn)錄信號(hào)分析顯示，這兩種蛋白會(huì)激活不同類型的基因，進(jìn)而影響樹突狀細(xì)胞的功能。對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答的患者通常表現(xiàn)出STAT5信號(hào)較高，而STAT3信號(hào)較低。小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，STAT3會(huì)抵消STAT5的作用，阻礙樹突狀細(xì)胞成熟以及T細(xì)胞激活。這些結(jié)果在皮膚、卵巢、乳腺、肺和結(jié)腸等部位的腫瘤中均得到驗(yàn)證。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，在腫瘤微環(huán)境中，過度激活的STAT3與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療不敏感密切相關(guān)，而通過抑制或降解STAT3以恢復(fù)正常的免疫功能，成為一種契機(jī)。盡管很早就知道STAT3是腫瘤治療靶點(diǎn)，但一直被認(rèn)為是不可成藥的。研究者轉(zhuǎn)而利用人體蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，招募這種機(jī)制來(lái)降解STAT3。

在實(shí)驗(yàn)中，研究者開發(fā)了兩種針對(duì)STAT3的降解化合物，SD-36和SD-2301，證明這些化合物可以有效地降解樹突狀細(xì)胞中的STAT3，重編程轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)向免疫激活態(tài)轉(zhuǎn)化，不僅在不產(chǎn)生毒性的情況下對(duì)晚期腫瘤有效，還對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥型腫瘤有潛在作用。這一研究為拓展腫瘤免疫治療新策略開辟了道路，提示通過操控樹突狀細(xì)胞中分別調(diào)控免疫抑制和激活的STAT3和STAT5信號(hào)通路的平衡，可顯著提升免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的療效，為難治性癌癥患者帶來(lái)新的希望。 （編譯 趙可心）