美國芝加哥大學(xué)Piffkó等研究發(fā)現(xiàn)，高劑量放療引起遠(yuǎn)隔效應(yīng)同時(shí)，還可導(dǎo)致未接受照射的腫瘤轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)一步生長(zhǎng)。（Nature. 2025年5月14日在線版）

在癌癥治療中，放療是控制局部腫瘤的常用手段，經(jīng)常單獨(dú)使用或與手術(shù)和化療聯(lián)合使用。而在未直接接受放療的遠(yuǎn)端部位，已有的腫瘤有時(shí)也會(huì)消退，這就是放療的“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”。但芝加哥大學(xué)的研究者發(fā)現(xiàn)，放療是把“雙刃劍”——在引起遠(yuǎn)隔效應(yīng)的同時(shí)，高劑量的放療還可能造成截然相反的效果，導(dǎo)致未直接接受輻射的轉(zhuǎn)移灶進(jìn)一步生長(zhǎng)。

放療是常用的腫瘤治療手段，通常單獨(dú)使用或與手術(shù)和化療聯(lián)合使用。遠(yuǎn)隔效應(yīng)，指通過局部放射治療對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行治療時(shí)，未受輻射的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶也發(fā)生縮小或消退。該效應(yīng)被認(rèn)為是放射治療與免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果，通過激活全身性免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)隔山打牛的治療效果，這為放療與免疫療法聯(lián)合的放射免疫治療提供了理論基礎(chǔ)。

但該研究研究者發(fā)現(xiàn)了與遠(yuǎn)隔效應(yīng)相反的壞遠(yuǎn)隔效應(yīng)（badscopal effect），指放射治療后，未受輻射的轉(zhuǎn)移性腫瘤反而生長(zhǎng)的現(xiàn)象。高劑量放療會(huì)增加被直接輻射部位的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一種名為雙調(diào)蛋白（amphiregulin）的蛋白質(zhì)，大量的雙調(diào)蛋白會(huì)削弱免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的能力，并增強(qiáng)癌細(xì)胞的自我防御能力，從而導(dǎo)致未受輻射部位的轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長(zhǎng)。

研究者一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中放療前后的患者腫瘤活檢樣本進(jìn)行了基因表達(dá)分析，該臨床試驗(yàn)中，患有不同類型癌癥的患者接受了高劑量的立體定向體部放射治療（SBRT）和免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（帕博利珠單抗）。結(jié)果顯示，在接受 SBRT 治療后，患者之前存在的轉(zhuǎn)移部位的腫瘤體積反而增大了，提示放療可能會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

為弄清腫瘤原發(fā)部位放療如何影響遠(yuǎn)端腫瘤，研究者進(jìn)一步分析了放療前后的患者腫瘤的基因表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)接受放療的腫瘤中，一種名為雙調(diào)蛋白（可縮寫為AREG）的蛋白質(zhì)表達(dá)水平顯著提高。雙調(diào)蛋白與廣泛表達(dá)的跨膜酪氨酸激酶表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）結(jié)合，并激活主要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，這些通路控制著細(xì)胞存活、增殖、遷移和細(xì)胞死亡。

腫瘤細(xì)胞和血液中雙調(diào)蛋白的表達(dá)增加是放療促進(jìn)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。雙調(diào)蛋白會(huì)作為EGFR的配體激活其下游的信號(hào)通路，將髓系細(xì)胞重編程為免疫抑制表型，減少對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬，從而刺激轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)。

研究者分析了另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的患者血液樣本，該試驗(yàn)中，肺癌患者接受了SBRT，在免疫治療之后或與免疫治療同時(shí)進(jìn)行。SBRT 治療后患者血清中的雙調(diào)蛋白未能降低與不良結(jié)局相關(guān)，具有免疫抑制特征的髓系細(xì)胞的增加與轉(zhuǎn)移進(jìn)展和死亡相關(guān)。

肺癌和乳腺癌小鼠模型實(shí)驗(yàn)顯示，在接受放療后，腫瘤和血液中高表達(dá)雙調(diào)蛋白的小鼠體內(nèi)免疫抑制性髓系細(xì)胞增多，而在不表達(dá)雙調(diào)蛋白的腫瘤中則未觀察到這種情況。雙調(diào)蛋白似乎阻礙了髓系細(xì)胞的分化，導(dǎo)致了免疫抑制表型。

研究發(fā)現(xiàn)，雙調(diào)蛋白和放療會(huì)提高腫瘤細(xì)胞上CD47的表達(dá)水平，從而阻礙巨噬細(xì)胞和髓細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞的能力。在小鼠模型中，將阻斷雙調(diào)蛋白和 CD47 蛋白與放療聯(lián)合，可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的高度有效控制。

雖然放療減少了新增腫瘤轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量，但卻促進(jìn)了已存在的腫瘤轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)。放療顯著提高了腫瘤細(xì)胞和血液中雙調(diào)蛋白的表達(dá)水平。使用抗體阻斷雙調(diào)蛋白或使用 CRISPR 基因編輯技術(shù)在腫瘤細(xì)胞中敲除該基因，可縮小放療區(qū)域以外的腫瘤的大小。阻斷雙調(diào)蛋白可減少放療誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)，放療與阻斷 雙調(diào)蛋白相結(jié)合，既縮小了腫瘤體積，又減少了腫瘤轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量，這或可為提高放療療效并改善患者的預(yù)后提供了新的治療策略。

（編譯 趙可心）