美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會于當(dāng)?shù)貢r間5月31日在美國芝加哥盛大開幕，來自全球170多個國家地區(qū)的5萬余名腫瘤領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者線下線上形式，共同參加這場腫瘤領(lǐng)域?qū)W術(shù)盛宴。本屆年會主題為“知識付諸行動：共創(chuàng)美好未來”（The Art and Science of Cancer Care: From Knowledge to Action）。據(jù)悉，今年ASCO年會共收到7775篇摘要，其中由中國研究者主導(dǎo)的口頭匯報達74項，再創(chuàng)新高，會上諸多研究進展值得關(guān)注。

█ 消化系統(tǒng)腫瘤

CLDN18.2 CAR-T胃癌隨機對照研究

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院齊長松、沈琳教授在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上報告了全球首個CLDN18.2 CAR-T胃癌隨機對照研究，研究同時在《柳葉刀》雜志發(fā)表。（摘要號 4003, Lancet. 2025年5月31日在線版）

CT041-ST-01研究（NCT04581473）是全球首個針對實體瘤的CAR-T療法隨機對照臨床試驗，旨在評估Claudin18.2特異性CAR-T細胞治療——Satricabtagene autoleucel（satri-cel，舒瑞基奧侖賽）注射液，相較于研究者選擇治療，在既往治療失敗的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌（G/GEJC）患者中的療效與安全性。

CLDN18.2在多種消化道腫瘤中存在過表達，尤其對于G/GEJC，已成為該領(lǐng)域極具潛力的治療靶點。舒瑞基奧侖賽作為一種自體CLDN18.2特異性CAR-T細胞療法，在既往治療失敗的晚期G/GEJC患者中開展的Ⅰ期臨床試驗展現(xiàn)出令人鼓舞的療效，沈琳教授團隊已在2024年6月于《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表了突破性結(jié)果（Nat Med. 2024; 30: 2224.），研究結(jié)果為CAR-T療法在實體瘤領(lǐng)域的深入探索提供了關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)。

基于上述研究結(jié)果，由沈琳教授團隊設(shè)計主導(dǎo)了舒瑞基奧侖賽在CLDN18.2表達陽性、至少二線治療失敗的晚期G/GEJC患者的確證性Ⅱ期研究。

該Ⅱ期研究是一項在中國開展的開放標(biāo)簽、多中心、隨機對照試驗，旨在對比舒瑞基奧侖賽與現(xiàn)有標(biāo)準治療在CLDN18.2表達陽性（定義為≥40%腫瘤細胞膜染色強度≥2+）、至少二線治療失敗晚期G/GEJC患者中的有效性和安全性。

符合條件的患者以2∶1比例隨機分配至satri-cel組（接受satri-cel輸注250×10⁶/次，最多3次輸注），或研究者選擇治療組（包括紫杉醇、多西他賽、伊立替康、納武利尤單抗或阿帕替尼）。研究者選擇治療組如出現(xiàn)疾病進展或藥物不耐受，根據(jù)研究者判斷可接受后續(xù)CT041治療。主要終點為獨立評審委員會（IRC）評價的無進展生存期（PFS），關(guān)鍵次要終點為總生存期（OS）。

截至2024年10月18日，共156例受試者隨機入組，即意向性治療（ITT）人群，包括satri-cel組104例、TPC組52例。兩組分別有88例（84.6%）和48例（92.3%）受試者接受了試驗藥物，即改良的意向性治療（mITT）人群。

其中TPC組共20例受試者后續(xù)接受了CT041輸注。所有受試者既往均接受過至少二線治療，satri-cel組和TPC組分別有26.9% vs 19.2%受試者接受過至少三線治療；腹膜轉(zhuǎn)移比例69.2% vs 59.6%。

在ITT人群中：基于IRC評價，satri-cel較對照組可顯著延長PFS（mPFS：3.25 個月 vs. 1.77 個月；HR=0.37，95%CI 0.24~0.56，P<0.0001），達到本試驗的主要終點。Satri-cel可降低64%的疾病進展風(fēng)險，具有重要臨床價值。

同時OS顯示出明顯的獲益趨勢（mOS：7.92 個月 vs. 5.49 個月；HR=0.69，95%CI 0.46~1.05，單側(cè)P=0.0416）。兩組表面差異較小的主要原因是試驗允許交叉治療設(shè)計（對照組治療失敗后可轉(zhuǎn)入satri-cel組）。通過校正交叉治療效應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)模型分析顯示，satri-cel組校正后中位OS達8.61個月，較對照組的4.17個月實現(xiàn)倍增（HR=0.37），死亡風(fēng)險降低幅度達63%，展示了顯著生存獲益。

在mITT即實際用藥人群中：satri-cel組和TPC組基于IRC評價的mPFS為4.37個月 vs. 1.84個月（HR=0.30，95%CI 0.19~0.47）；mOS為8.61個月 vs. 5.49個月（HR=0.60，95%CI 0.38~0.94）。在實際接受細胞輸注的患者中，CT041治療獲益更顯著。研究者選擇治療組20例接受satri-cel輸注受試者的mOS達到9.20個月。satri-cel組和研究者選擇治療組中所有接受satri-cel輸注受試者（108例）的mOS為9.17個月。

安全性方面，satri-cel組的整體耐受性良好，僅4例發(fā)生3級細胞因子釋放綜合征（CRS），無4~5級CRS。未發(fā)生免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）事件。

該研究是全球范圍內(nèi)實體瘤CAR-T領(lǐng)域首個開展的確證性隨機對照試驗，具有里程碑式意義。研究結(jié)果顯示，在CLDN18.2表達陽性、至少二線治療失敗的G/GEJC患者中，舒瑞基奧侖賽對比標(biāo)準治療可顯著改善PFS，并展現(xiàn)出有臨床意義的OS獲益，同時具有可控的安全性。研究結(jié)果支持舒瑞基奧侖賽成為晚期CLDN18.2陽性G/GEJC患者新的三線標(biāo)準治療方案。

研究者說

本研究主要針對常規(guī)治療失敗的胃癌患者，背景基于國內(nèi)晚期胃癌或不可手術(shù)胃癌患者的診療現(xiàn)狀。當(dāng)前這一患者群體在一線治療中普遍接受標(biāo)準化療聯(lián)合靶向治療或免疫治療方案，其中靶向及免疫治療主要適用于HER2陽性、Claudin 18.2高表達或PD-L1 CPS評分比較高的特定患者。然而此類適應(yīng)證患者在整體人群中的占比相對有限，數(shù)據(jù)顯示HER2陽性患者僅占晚期胃癌患者的12%左右，而針對Claudin 18.2高表達患者，當(dāng)前獲批的佐妥昔單抗所設(shè)定的表達閾值標(biāo)準下，符合條件人群比例僅為35%~38%，這導(dǎo)致多數(shù)患者在一線、二線治療中無法應(yīng)用靶向藥物。

在三線治療領(lǐng)域，國內(nèi)已獲批藥物如阿帕替尼及納武利尤單抗的適應(yīng)證審批，均基于患者既往未接受過抗血管生成治療或PD-1抑制劑治療的臨床背景。然而當(dāng)前臨床實踐顯示，多數(shù)患者在一、二線治療中已接受PD-1單抗或抗血管生成藥物（如雷莫西尤單抗）治療，導(dǎo)致現(xiàn)有三線治療方案（阿帕替尼、納武利尤單抗等）的療效顯著降低。因此，晚期胃癌患者的三線治療存在顯著臨床需求缺口。

基于此現(xiàn)狀，本研究啟動了Claudin 18.2 CAR-T細胞（satri-cel）的臨床試驗，入組標(biāo)準為二線治療失敗的胃癌患者，允許既往接受過PD-1抑制劑、Claudin 18.2靶向藥物等治療方案，旨在評估satri-cel在重新界定的Claudin 18.2陽性人群中的有效性與安全性。本研究采用隨機對照設(shè)計（2∶1隨機分組），對照組接受研究者選擇的標(biāo)準治療方案（包括阿帕替尼、納武利尤單抗或患者未接觸過的化療方案如紫杉類或伊立替康類藥物），通過對比現(xiàn)有標(biāo)準治療，評估satri-cel的臨床療效優(yōu)勢與安全性特征。

本研究證實Claudin 18.2靶向CAR-T細胞satri-cel相較于現(xiàn)行標(biāo)準治療展現(xiàn)出顯著的生存獲益優(yōu)勢，其在ORR、PFS期及OS期等重要指標(biāo)上均取得一定進展。不過，當(dāng)前研究聚焦于二線治療失敗的胃癌人群，鑒于該療法的創(chuàng)新性與治療潛力，后續(xù)將開展系列臨床試驗以拓展其應(yīng)用場景：一方面探索satri-cel在更前線治療（如二線或一線序貫治療）中的有效性與安全性；另一方面針對實體瘤治療特點，已啟動研究者發(fā)起試驗，評估satri-cel聯(lián)合輔助化療在根治術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者群體中降低復(fù)發(fā)率、提升治愈率的臨床價值。同時，盡管satri-cel治療組展現(xiàn)出顯著療效提升，但并非所有患者均能獲益。因此也需要通過臨床病理特征分析及分子標(biāo)志物檢測體系的建立，精準識別治療應(yīng)答優(yōu)勢人群。

（編譯 趙錫明）