美國南阿拉巴馬大學(xué)Hoover等研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元與腫瘤細(xì)胞間存在一種細(xì)胞器交換通道，神經(jīng)元可將自身的功能性線粒體直接轉(zhuǎn)移給腫瘤細(xì)胞，通過這種線粒體轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞的能量代謝效率和代謝可塑性顯著增強，獲得更強的轉(zhuǎn)移能力。（Nature. 2025年6月25日在線版）

病理學(xué)研究表明，腫瘤內(nèi)的神經(jīng)密度與腫瘤轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，靶向消融腫瘤內(nèi)神經(jīng)可抑制腫瘤生長。如在前列腺癌中，去神經(jīng)的腫瘤表現(xiàn)出線粒體代謝下調(diào)和能量生產(chǎn)向糖酵解依賴的轉(zhuǎn)變。提示腫瘤細(xì)胞對神經(jīng)或有代謝依賴性，在神經(jīng)-腫瘤細(xì)胞間或存在代謝支持機(jī)制。

此前有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞會通過細(xì)胞間的納米管狀結(jié)構(gòu)偷走免疫細(xì)胞的線粒體，以此自我加強，并削弱免疫功能。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞可借助于隧道納米管和細(xì)胞外囊泡，將DNA發(fā)生突變的失能線粒體輸送到T細(xì)胞中，跟隨失能線粒體進(jìn)入T細(xì)胞的，還有附著在線粒體表面的線粒體自噬抑制蛋白USP30。腫瘤細(xì)胞的失能線粒體會替換掉T細(xì)胞的健康線粒體，進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化，使腫瘤細(xì)胞實現(xiàn)免疫逃逸。

提示腫瘤細(xì)胞與周圍細(xì)胞間存在的隧道納米管，是運輸線粒體的雙向通道。腫瘤細(xì)胞可偷走健康的線粒體，還可把不健康的線粒體輸送出去。腫瘤細(xì)胞與腫瘤內(nèi)的神經(jīng)元之間是否存在類似的代謝調(diào)控機(jī)制，尚未可知。

研究者通過去神經(jīng)模型驗證了乳腺癌對神經(jīng)的代謝依賴性。使用A型肉毒桿菌神經(jīng)毒素（BoNT/A），對小鼠的乳腺癌模型進(jìn)行去神經(jīng)處理。結(jié)果顯示，去神經(jīng)后，癌細(xì)胞的代謝過程普遍下調(diào)，三羧酸循環(huán)是整體上被抑制最嚴(yán)重的通路。組織病理學(xué)檢查顯示，侵襲性病變發(fā)生率從對照組的55%下降到去神經(jīng)小鼠的12%。這些結(jié)果表明，神經(jīng)對乳腺癌細(xì)胞的代謝和侵襲性有較大影響。

為深入探討乳腺癌進(jìn)展依賴神經(jīng)的潛在機(jī)制，研究者開發(fā)了一種體外神經(jīng)-癌細(xì)胞共培養(yǎng)模型。將小鼠的侵襲性乳腺癌細(xì)胞（4T1）與來自小鼠腦室下區(qū)（SVZ）的神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）混合培養(yǎng)。研究者發(fā)現(xiàn)，在4T1癌細(xì)胞的刺激下，SVZ-NSCs會迅速分化（超過90%分化為神經(jīng)元），并與腫瘤細(xì)胞形成緊密接觸。

研究者對共培養(yǎng)的癌細(xì)胞進(jìn)行代謝分析。與單獨培養(yǎng)的癌細(xì)胞相比，從神經(jīng)-癌細(xì)胞共培養(yǎng)中分離出的癌細(xì)胞線粒體呼吸上調(diào)。在腫瘤驅(qū)動的神經(jīng)分化過程中，SVZ-NSCs的線粒體質(zhì)量顯著增加，線粒體DNA（mtDNA）拷貝數(shù)從約16個增加到226個，且SVZ-NSCs線粒體發(fā)生了代謝重編程，從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)榫€粒體氧化代謝。

鑒于共培養(yǎng)后神經(jīng)元線粒體豐度顯著增加且癌細(xì)胞線粒體代謝增強，線粒體在細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移普遍存在，研究者推測神經(jīng)元與腫瘤細(xì)胞之間可能存在線粒體輸送。研究者借助熒光標(biāo)記技術(shù)，證實了線粒體從神經(jīng)元轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞，還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元與腫瘤細(xì)胞之間存在隧道納米管，若抑制隧道納米管的形成即可阻礙轉(zhuǎn)移過程。研究者還測試了不同細(xì)胞（如神經(jīng)元、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等）向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移線粒體的能力，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元表現(xiàn)出更高的線粒體轉(zhuǎn)移率。

為直接在體內(nèi)追蹤線粒體轉(zhuǎn)移，研究者設(shè)計了一種神經(jīng)元特異性靶向線粒體的eGFP報告基因，以標(biāo)記小鼠神經(jīng)元的線粒體。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，原發(fā)腫瘤的部分腫瘤細(xì)胞獲得了eGFP信號，與線粒體從神經(jīng)元轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞的現(xiàn)象相符?；?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41111.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">前列腺癌患者的腫瘤樣本，研究者發(fā)現(xiàn)靠近神經(jīng)的腫瘤細(xì)胞線粒體負(fù)荷顯著高于遠(yuǎn)離神經(jīng)的腫瘤細(xì)胞。提示腫瘤患者的腫瘤內(nèi)也存在類似情況。

研究者對雌性小鼠進(jìn)行基因改造，使其腹部脂肪組織神經(jīng)元攜帶綠色熒光標(biāo)記線粒體，隨后向該部位注射癌細(xì)胞。注射癌細(xì)胞3周后，在部分癌細(xì)胞中檢測到了綠色熒光斑點。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，這些“外援”線粒體能拯救自身線粒體功能缺陷的癌細(xì)胞。原本已分裂停滯、代謝活性低下的癌細(xì)胞，與神經(jīng)細(xì)胞共培養(yǎng)短短5天后，代謝功能恢復(fù)并重新旺盛增殖，提示這可能得益于對鄰近神經(jīng)元正常線粒體的獲取。

鑒于綠色熒光蛋白會快速衰減，僅通過這種方法難以研究線粒體在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移的長期影響。

為研究線粒體轉(zhuǎn)移對腫瘤細(xì)胞的長期生物學(xué)影響，研究者開發(fā)了一種名為MitoTRACER的遺傳學(xué)報告系統(tǒng)。這種細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移報告系統(tǒng)可永久標(biāo)記獲得線粒體的腫瘤細(xì)胞及其子代，能永久標(biāo)記接受線粒體的腫瘤細(xì)胞，并將其與未接受線粒體的細(xì)胞區(qū)分開來。借助該技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)獲得外援線粒體的腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生更多ATP（細(xì)胞主要能量來源），并顯示多重代謝優(yōu)勢。延時熒光顯微鏡觀察證實，腫瘤細(xì)胞中綠色信號（神經(jīng)來源線粒體）的出現(xiàn)與隧道納米管的建立同步。

利用MitoTRACER系統(tǒng)，研究者對接受了線粒體的“綠色”癌細(xì)胞和未接受的“紅色”癌細(xì)胞進(jìn)行了功能分析。結(jié)果顯示，“綠色”癌細(xì)胞的干性潛能增強，線粒體呼吸能力增強，氧化還原平衡得到改善。這種改善使受體癌細(xì)胞能夠更好地抵抗氧化應(yīng)激和剪切應(yīng)力。盡管體外侵襲性無增加，但體內(nèi)異種移植模型顯示，受體腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能顯著高于其“非受體”同類細(xì)胞。對人類乳腺癌樣本的病理分析也支持了這一發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性細(xì)胞的線粒體負(fù)荷顯著增加。

小鼠體內(nèi)實驗中，研究者將與神經(jīng)元共培養(yǎng)的癌細(xì)胞注射至雌鼠腹部，結(jié)果顯示形成的腫瘤迅速向肺部和腦部轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤中僅5%的癌細(xì)胞獲得神經(jīng)元線粒體，而肺轉(zhuǎn)移灶中這一比例升至27%，腦轉(zhuǎn)移灶更是高達(dá)46%。提示在原發(fā)腫瘤中獲得神經(jīng)元線粒體的細(xì)胞或其后代在轉(zhuǎn)移競爭中占據(jù)顯著優(yōu)勢，更有可能成功形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，佐證了線粒體轉(zhuǎn)移對腫瘤轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用。

為驗證這些能量升級的腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中的生存優(yōu)勢，研究者設(shè)計了兩組模擬實驗，一組讓細(xì)胞通過注射器針頭以模擬血流中的機(jī)械沖擊，另一組用雙氧水模擬轉(zhuǎn)移途中的氧化應(yīng)激環(huán)境。結(jié)果顯示，獲得額外線粒體的癌細(xì)胞存活率顯著高于對照組。

臨床樣本分析證實了這些發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者組織樣本顯示，越靠近神經(jīng)的癌細(xì)胞線粒體含量越多。人類乳腺癌樣本病理學(xué)分析顯示，轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的線粒體載量顯著增加，提示線粒體在神經(jīng)與腫瘤細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移可能普遍存在于人類腫瘤進(jìn)展過程中。要遏制腫瘤擴(kuò)散，不僅要靶向轉(zhuǎn)移病灶，更要針對這些攝取了額外能量來源的超能腫瘤細(xì)胞。

該研究表明，腫瘤誘導(dǎo)的神經(jīng)分化導(dǎo)致了神經(jīng)元顯著的代謝重編程，使腫瘤相關(guān)的神經(jīng)元成為向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移線粒體的重要來源；且神經(jīng)元的這一行為，是增強腫瘤細(xì)胞代謝能力、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要手段。這些發(fā)現(xiàn)為未來開發(fā)靶向神經(jīng)-腫瘤細(xì)胞相互作用的防治腫瘤轉(zhuǎn)移新策略提供了支持。 （編譯 張瑞軒）